Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему: Внутриартериальная химиотерапия остеогенной саркомы у детей
Автореферат диссертации по медицине на тему Внутриартериальная химиотерапия остеогенной саркомы у детей
О • 'Л'< 1ПГ? НАЦЮНАЛЬНА АКАДЕМ1Я НАУК УКРАТНИ
1НСТИТУ I ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНО! ПАТОЛОГЙ, ОНКОЛОГИ ( РЛ1Д10БЮЛ0ГИ 1М. Р.е.КЛВЕЦЬКОГО
М1Н1СТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЬЯ УКРА1НИ УКРА!НСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛ1ДНИЙ 1НСТИТУТ ОНКОЛОГИ
На правах рукопнсу
ГЛУХОВСЬКА 1рина Юривна
ЕЗНУТР1ШНЬОАРТЕР1АЛЬНА Х1МЮТЕРАП1Я ОСТЕОГЕННОТ САРКОМИ У ДНЕЙ
дисертацП на здобучтя паукового ступени кандвдата медичиих наук
Дисертац1ею е рукопис
Робота виконана в УкраТнському науково-дослщному ¡нститут1 онкологи та радюлопУ МОЗ УкраТни
Науков! кер!вники: доктор медичних наук, лрофесор О.Г.Югр1нов
доктор медичних наук, професор Б.А.Толстопятоа
Оф1Ц1йн1 опоненти: доктор медичних наук, професор В.О.Чорний
доктор медичних наук, професор С.П.Осинський
Провщна оргажзац1я: КиТвська медична академ1я топядипломноТ
Захист вщбудеться" 1997 р. о год. хв.
на засщанн! спекал¡зованоТ вченоТ ради Д 01.83.02 в 1нститут! експе-риментальноТ патологи, онкологи та радюбюлогн ¡м. Р.е.Кавецького НАН УкраТни за адресою: 252022, м. КиТв-22, вул. Василшвська, 45.
3 дисертац^ею можна ознайомитися в б1блютец1 ¡нституту.
Автореферат розюланий " 997 р.
Вчений секретар спец1ал1зованоУ вченоТ ради к.б.н.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Ак.туальн3.сть робота. Злояк1сн1 пухлини kIctok та м'яких тка нин найчаст1ше зустрхчаються у д1тей i п1дл!тк1в. ix питома вага в структур! захворюваност! д!тей з! злояк!сними пухлинами досягае 6% 1 дана патолоПя обумовлюе найвищу смертность серед дхтей з сол1дними пухлинами ГЮ.В. Пашков, Н.М. Иванова, Л.В. Ванетей, 1996]. Найнесприятлившим кл!нхчним переб1гом характеризуемся остеогенна саркома, як!й притаманний безупинний розвиток симпто-MiB, схильн!сть до швидкого метастазування [A.B. Забродина, 1990, 1995].
Сьогодн! для лшування хворих на остеогенну саркому викорис -тсвують xipyprl4Hl, променев1, л1карсый методи та Ix комбшацп.
Результата т!льки х1рург!чного ллкування хворих на остеогенну саркому залишаються незадов!льними. Вивчення термШв нояви в!ддалених метастазiß показало, що у 86,9% хворих через 2 роки ш сля xipypriHHoro лхкування виникають в1ддален1 метастази [Б. А. Толстопятое, Б. А. Черниченко, Л.П. Киндзельский, 1990: H.H. Трапезников, Л.А. Еремина, А.Т. Амираоланов, 1990: Rozefte-wlcii Herry, Perez-Ateyde, Ant.onlor, 1991].
Застосування сучасних метод1в променевого лхкування остео--генно! саркоми може дата безпосереднгй терапевтичний ефект, який полягас в зменшешп болю i об'ему позаклетковох частини пухлини. Проте, ефект в 61льшост1 випадк1в нестойкий 1 не впливае на пере-6ir захворювання. Рлддален! результата л1кування залишаються вкрай несприятними [H.H. Трапезников,, Л. А. Еремина, А. Т. Амирас-ланов, 1990; F. Lomberdi, 1992; Р. Eaccl, Р. Picci, 19941.
Хоча 1сторично остеогенна саркома розглядаеться як захворю вання з поганим прогнозом i обмеженими мокливостями л1кування, ü1дходи до л1кування ц1ех патологи за осташп два десятир1ччя зм1нилися: важливим компонентом лхкування стала х1м1отерап1я (як ад'ювантна, так i неоад'ювантна), зросла частота економних опера-цхй з1 збереженням к1нщвки. Але, анализ в1ддалених результат1в лхкування показав недостатнш терапевтичний ефект при системному введенн! xiMionpenapaTiB, ураження при використанн! внутр1шнь-овенно! xiMioTepanix не тхльки пухлинних, але 1 нормальних тканин, що зумовило необх1дн!сть розробки метод1в рег1онарно'х xiMioTepanix. Введения цитостатика внутр1шньоартер!ально дозволяс ш'двищити концентрацш його в пухлинному осередку 1 знизити за-
гальнотоксичну Д1ю на орган1зм. Узагальнення досв1ду внутр!шнь-овенного i внутршньоартергалъного введения xiMioripenapaTiB (зок-рема цисплатина, доксоруб1цина i високих доз метотрексата Шд за-хистом лейковор!на) показало достов!рно вищу ефективн1сть внутр1шньоартер1ально1 xiMioTepaiiii СЛ.Н. Мачак, Л. А. Синюков, Ю.М. Соловьев, 1996; N. Jaffe, R. Carasco, A.K. Raymond, R.Robertson, 1990]. Введения цисплатину внутр1шньоартер1ально зб1льшуе м1сцеву концентраЩю цитостатика i покращус пенетрацИо його через оболонки кл1тин [S. Epelman, J. Estrada, N. Jaffe, 1990; E. Trimble, R. Ungerleider, J. Abrams, 1993]. В той же час. виконана з л1кувальною метою катетеризацХя дозволяе зробити одночасно д!аг
ностичне досл1дження (анПографш), одержати дан! про стан крово-oölry в патолог1чному осередку, виявити об'ем 1 характер уражен-ня. Враховуючи високий ступ1нь васкуляризацП bcíx мор$олог1чних BaplanTiB остеосарком, дан i анПографП в процес1 л1кування пок-ладен! в основу оц1нки ефективност! xiMioTepanil [A. Raymond, N. Jaffe, R. Carasco. 1991].
На тепершн1й час репонарна х1м1отерап1я е новим методом Мкування злоякЮних новоутворень kíctok, який интенсивно опраць-овуеться. Проте, опублгкован! дан1 частково протир1чущ1, обгово-рюють найб1льш ефективн! х1м1опрепарати 1 резкими Ix введения, але стандарта л1кунання до цього часу не вироблен1.
Таким чином, анал1з cbítobo! л!тератури. присвячено! питанию л!кування остеогенно! саркоми д1тей показуе, ¡до до цього часу ця проблема залишасться невир1шеною - безпосередн! 1 в!ддален1 результата незадов1льн1, що обумовлюе подалышй пошук шлях1в шдви ■ щення ефективност! 1снуючих на сьогодняшн!й день засобхв терапИ остеогенно! саркоми у д1тей. Необх1дна така схема лшування, яка. в1др1значаючись високою ефективн1стю, мала значно менший ризик розштку ускладнень порШшно з тими, що застосовуються на даний час.
Мета роботи: покращити результата л1кування дггей з остеогенно® саркомою шляхом проведения тривало! внутр1шньоартер1ально1 xiMioTepanil в поеднанн1 з внутршньовенною xiMjoTepanieio.
Для реал!зац11 мети в робот1 поставлен! наступи! задач1
1. Розробити методику perioHapHoi i суперселективно! внутр1шньоартер1ально! та внутрхшньовенно! xiMioTepanlí для лшування д1тей з остеогенною саркомою. Визначити показания i проти-показання для проведения запропоновано! методики.
2. Розробити критерП оц1нки ефективноет1 запропонованох методики.
3. Проаналхзувати безпосередн1 i найближч! результата лхку-вання.
4. Вивчити в1ддален1 результати л1кування. Г1ор1вняти результати даного засобу л1кування ..з результатами л!кування хворих традицхйними методами.
Наукова новизна роботи :
Обгрунгована i розроблепа нова ефективна методика ,/пкування д1тей з остеогенною саркомою з застосуванням тривалох 1нтенсивно1 виутрi¡иньоартер1альноТ xiMioTepani ï, яка характеризуешься високою гюшкодауючою д!сю на пухлину. Ознаки девхтал!зацН пухлини реест руються при звичайн1й рентгенографи kîxtok, ангхографП, магнхтно-резонанешй томограф!L
Науково-практична значим!сть роботи :
Запропонований метод л1кування безпечний, в1дтворюваний. Застосування внутр!шньоартер1алыю! xiMioTepanicï у дхтей з остеогенною саркомою дозволяв достов1рно покращити безпосередт, найближч1 та вхддален! результата л!кування, збтльшити тривал!сть життя. подовжити безрецидивний перход захворювання 1 гпдвщити якЛсть життя. Дана методика може бути рекомендована до клИйчно! практики НД1 онкологи i заклад!в для л!кування дггей, хворих на огтеогенну саркому.
Р1вень рсал1зац!1 та впровадження роботи.
Розроблено та впроваджено в кл1н!чну практику дитячого вхд-д1лення УНДЮР методику сполученох внутршхьовеннох i внутршиь-партер!ально! xiMioTepaniï остеогеннох' саркоми. Bci описан! дос-лхджекня виконанi самостийно чи при безлосередШй участ! автора.
За матер!алами дисертацП надруковано 9 наукових роб1т. От-риман! результата допов1далися на II Национальному конгресЛ моло-дих вчених-медик1в Укра1ни "Сучасш питания кл1н!чно! та оксиери-ментально! онколог!!" (Кихв, 1994); на Укра1нському KOHrpeci рад!олог1в (Кихв. 1995); на IX з'!зд1 онколоПв Украхни (В1нниця, 1995); па I Свраз1йськхй конференцП "Профилактика, диагностика и лечение злокачественных новообразований у детей (Алмати, 1995); на симпоз!ум! "АктуалыП питания застосування не!онного рентгено-контраотного препарату 0МН1ПАК в Укра!н! (Кихв, 1995).
Структура та обсяг робота. Дисертац1я викладена на///стор.
машинописного тексту, складаеться з вступу, огляду л!тератури, розд!лу, присвяченого методикам досл1дження, роздглу власних досл1джонь, заключения, висновк1в, практичних рекомелдащй, л!те-ратурного показчика, який вм1щус л1тературних джерел,5/з
них в!тчизшших та кра!н СНД/?Ф.ноземних. Робота 1люстрована малюнками, // таблицями.
0сновн1 науков1 положения, що виносяться на захист:
1. Розроблена 1 апробована безпечна методика поеднано! внутршньовенно! г внутр1шньоартер1ально1 х1м1отерапп для л!ку-вання неметастатично! остеогенно! саркоми у дд.тей.
2. Пошкоджуюча дтя тривало! 1нтенсивно1 внутр!шньоартер1аль--но1 х1м1отерапп доказана рентгенолог1чними досл!дженнями. як1 отриман! в динамЩ!, 1 магн1тно-резонансною томографию.
3. Застосування методик внутр1шньоартер1ально1 х1м1отерапп 3.стотно покращуе безпосередн!, найближч! та в1ддален1 результата л1кування 1 як1сть життя.
Дисертащя виконана в рамках НТР РК.18.00.0027.91 "Опрацю-вання оптимального комплексу модифгкованих рентгенх1рург1чних та Ишазивних ультразвукових метсдав досл1дження пухлин з метою гпд-вищення р1вня д!агностики новоутворень 1 терапевтичного впливу на окрем1 злояк1сн1 пухлини".
Матер1али 1 метода дослхдження. Протягом 1992-1995 рр. у в1дд!ленн1 дитячо! онкологи УНДТОР по розробленш методиц1 про-л1ковано 55 д1тей з остеогенною саркомою стегновох, велико! го м!лково1, мало! гом1лково1, плечово!, лучово! кхсток. Згхдно з г1стопатолоПчним диференц1юванням остеогенно! саркоми в труп! дос.л1джуваних хворих переважала середньо- 1 низькодиференцШована остеогенна саркома. У 26 (47,27+6,73%) хворих визначено середню м1ру диференц1ювання пухлини (02). Низький ступ1нь диферешЦюван-ня остеогенно! саркоми (СЗ) встановлений у 22 (40,0±6,б1%) хворих. У 7 (12,73+1,49%) хворих ступ1нв дифференщювання пухлини не встанослено (Ох). За 1сторичний контроль обрано 3 групи хворих, прол1кованих в УНДЮР в 1986-1991 рр.: 1) 22 хворих, прол1кованих методом променево! терапп; 2) 34 хворих, прол!кованих методом
променсво! терглп в поеднанн1 з системною х1м1отерап1ею; 3) 13 хворих, прол1кованих х1рург1чним методом. Bel групи си1вставн1 за статтю, в1ком, локал1зац1ею процесу. Bci випадки захворювання за класиф1кац1ею TNM в1днесен1 до категорП Т2Н0М0. Для встановлення д1агаозу 1 в тгадальшому для контролю за л1куванням вехм хворим виконували ренттеиограф1ю уражених к1нщвок в двох проекциях, 25 хворим для визначення поыиреност! патолоПчного процесу, залучен-ня до процесу м'яких тканин i к!сткового мозку виконували комп'-ютерну томографию, 10 хворим до початку л1кування з д1агностичною метою виконана маплтно-резонансна томограф!я, що дозволило уточ-нити локал!зац')Ю пухлини, характер зм1н в кЛстц!, поширенлеть па-толоПчного процесу по довжин! к1стки, виявити поширення процесу на к!стковомозковий канал, виключити наявн1сть SXipp - метаста-з1в.
BciM хворим ochobhoï групи виконували anriограф]чно досл1дження. Шсля встановлення внутр1шньоартер!ального катетера виконували пряие контрастування артергй введениям HeioHHoï контрастно! речовини - ультрав1ста. Досл1дили артер1а.пьну, паренх1ма-тозпу, венозну фази.
Вих1дн1 аиг!ограф1чн1 дан! про пухлину ощнювали за такими критер!ями: наявнхеть новоутворених судин пухлини (глюрваску-ляр'1зац1я), зб!.льшення кал1бру приводжуючих судин, к1льк!сть жив лячих судин, атипове розм1щення судин, хаотичне розгалуження влаиних судин пухлини, фрагментац1я судин, наявнЮть артер1о-р,е-нозних шунт1в, гомогеш-псть паренх1матознс! фази, наявн1сть екс-травазаПв, загримка контрастно! речовини в пареюиматозшй фази приокорений початок венозно! фази, поширення маг1стральних вепоз-них стовбур!в.
Остаточний дгагноз визначали птсля патог1столог1чного дос-л1дження. Матер1ал для вериф1кац!! процесу одержували шляхом трепан ôionciï чи в1дкрито! 6iouoiï пухлини. BciM хворим основно! та контролышх труп д1агноз п1дтверджено морфолог!чно.
Методика сполучено! внутр1шньовенно! i внутр!шньоартер!ально!
Показаниями для проведения сполучено! внутршнвовенно! та внутр1шньоартер]ально! xiMiOTepaniï с первинна форма захворюван ня.
До абсолютних протипоказань в!дносимо загальний важкий стан хворого, rocTpi захворювання печшки i нирок, порок серця, гостр! шфекц!йн1 процеси, активний туберкульоз, Шдвищену чутлив1сть до йодистих npenapariB. ЕИдносним протипоказанням е наявнгсть в1дда-лених метастаз!в.
Для системно! xiMloTepanil використали xiMionpenapaT доксо-руб!цин, який призначали в доз! 25-30 мг/м2 щоденно або через день, сумарна курсова доза складала 75-90 мг/м2 площини поверхн! т1ла, штервал Mi» курсами - 3-4 тиши. Кумулятивна доза доксору-б!цина складала 500-550 мг/м2.
Для внутр1шньоартер1ально1 xiMioTepanii обрали препарата платини (цисплатин, платид!ам, параплатин), введения яких внутр1шньоартер1ально дозволило icTOTHO п1дсилити мзсцевопошкод-жувчу д1ю цитостатика за рахунок зб1льшення дози при м!н!мальному токсичному вплив! на орган!зм. Внутр1шньоартер1альну xiMio-терапхю проводили протягом 3-5 д!б. Разова доза цисплатина 1 илатид1ама складала 50 мг/м2, параплатина - 150 мг/м2. Кумулятивна доза цисплатина i платщцама склала 1000 мг/м2, параплатина 4000 мг/м2.
Встановлення внутр1шньоартер1ального катетера зд1йснювали в анг!ограф1чному кабшет1 з додержанням умов стерильност1 з nepio дичним рентгеноскоп1чним контролем на установи! Televix-Angio (Бельгхя ) при напруз1 на трубц1 SO-110 кВ, сил! струму 240320 мА, експозихцх - 0, 12 сек, в1дстан1 "фокус - плхвка" - 100 см
Залежно в1д локал i защ 1 пухлини використовували 3 типових пхдходи для встановлення катетера :
1> антеградний доступ - при ураженШ пухлиною дистального в1дд1лу стегновох к1стки, великогомх.лковох та малогом!лковох кхс-ток;
2) ретроградний - при ураженн! плечевох, променевох, лхкте-Boi kIctok;
3) контрлатеральний доступ - при ураженн1 верхньох i се-родньох третини стегновох клетки, розташуваннх патологичного про-цесу у к!стках тазу.
Внутр1шньоартер1альну xiMiOTepaniro препаратами платини проводили на фонх плерПдратацП хз форсуванням д1урезу. Забезпе-чення посшшого венозного доступу надавало можлив1сть проведения ц1лодобово! 1нфуз1йнох терапП, забору Kpoei для б1ох1м1чних дос-л1джспь. Дез1нтоксикацшну 1нфуз1йну терапхю проводили глюко-
зо сольовими розчинами з розрахунку 2000,- 3000 мл р1дини на 1 м2 площини повсрхн1 т1ла. Для форсування д\урезу застое,овували ла-зккс в доз1 0,5-1 мг/кг маси т1ла. 3 антиеметичною метою призна-чали зофран в добовш доз1 4-8 мг перорально, метоклопрам1д 1-2 мл 3-4 рази на день внутр!шньовенно, навобан 5 мг 1 раз на день, кетргл 10 мкг/кг на дойу. При недоотатньому протиблювотному ефек-т1 зазначених медикаменгозних препаратов до л1кування додавали декоаметазон в доз1 0,2 мг/кг маси т1ла, релан1ум 0,12-0,8 мг/кг на добу, феназепам в добовШ доз! 5 мг. П1сля завершения зазначених курс1в внутр1шньоартер1ально1 хШотерапП проводили внут рппньовенну х1м1отерап1ю препаратами платини, доксоруб1цином, ме-тотрексатом до 36 м!с в1д початку лгкування.
РЕЗУЛЫАТЙ ДОСЛЦЩЕНЬ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ 1. Безпосередн1 результата
Спостерагали зменшення або щлковите зникнення больового синдрому, зменшення о б'ему м'якотканинного компоненту пухлини на 25 - 50%, вгдновлення функцП к!нц1вки. Псрел1чен1 ознаки безпо-середньо! ефсктивноот! л1кування виявлен! нами у 50 (90,91+3,88%) хворих основно! групп, у 5 (9, 09+3,88?) хворих без;госередн1й ефект не одержаний.
В контрольна груп! хворих, рол1кованих методом променевоТ терапП, безгюсередтй ефект одержаний у 5 (22,73+8,93%) хворих; в груп! хворих, прол1кованих системною х!м1отсрап1ею в поеднашп ¡з променевою тсраШею - у 8 (23,53+7,27%) хворих. Безпосередшй ефект не одержаний в1дпов1дно в 8 (36,36+10,26%) 1 6