Современные возможности терапии ХОБЛ в России: от клинических рекомендаций к реальной практике

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является основной причиной заболеваемости и смертности в мире, что приводит к значительному, постоянно возрастающему экономическому и социальному ущербу. Цели базисной фармакотерапии – контроль над симптомами, замедление темпов прогрессирования заболевания, уменьшение частоты и тяжести обострений, предупреждение развития осложнений, улучшение состояния здоровья и переносимости физической нагрузки, снижение летальности. Бронходилaтаторы, антихолинeргические препараты и бета-2-агонисты длительного действия составляют основу базисной терапии больных ХОБЛ и должны применяться регулярно для предупреждения обострений и уменьшения симптомов. Одна из проблем ведения пациентов с ХОБЛ в Российской Федерации – неадекватная и нерегулярная бронхолитическая терапия, использование короткодействующих бронхолитиков. Для повышения доступности и приверженности пациентов терапии современными лекарственными средствами на базе российских центров проведено открытое сравнительное исследование препаратов Тиотропиум-натив, капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг (производитель ООО «Натива», Россия), и Спирива®, капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг (производитель «Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ», Германия). В ходе многоцентрового клинического исследования лекарственный препарат Тиотропиум-натив продемонстрировал высокую эффективность и хороший профиль безопасности, сопоставимые с таковыми оригинального препарата, что подтверждает его терапевтическую эквивалентность лекарственному препарату Спирива®.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: болезнь легких, одышка, гиперинфляция, ХОБЛ, флутиказон, салметерол, тиотропия бромид, Спирива

Согласно данным популяционного эпидемиологического исследования, проведенного в 12 регионах России (в рамках программы GARD), с участием 7164 пациентов (средний возраст – 43,4 года), распространенность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в России среди лиц с респираторными симптомами достигает 21,8%, среди лиц общей популяции – 15,3%. Таким образом, исходя из экспертных оценок и результатов исследований, можно предположить, что в настоящее время в России доля населения со спирометрически подтвержденным диагнозом ХОБЛ составляет 15,3% всего населения страны (около 20 млн человек). Этот результат более чем в 9,3 раза превышает официальные статистические данные Министерства здравоохранения РФ [1].

По данным Всемирной организации здравоохранения, сегодня среди причин смерти в мире ХОБЛ занимает третье место. Ежегодно от ХОБЛ умирает около 2,8 млн человек (4,8% всех причин смерти) [2].

К основным симптомам ХОБЛ относятся одышка при физической нагрузке, снижение переносимости последней, хронический кашель [3]. Именно одышка как основная причина ограничения физической активности и прогрессирующего ухудшения качества жизни при ХОБЛ служит важным прогностическим признаком [4]. Выраженность одышки, которая может быть оценена с помощью модифицированной шкалы mMRC (modified Medical Research Council Dyspnea Scale), отражает в том числе тяжесть ХОБЛ (GOLD 2011–2016) [5]. По данным наблюдательного исследования ASSESS (n = 2441), 84–94% больных ХОБЛ (от легкой до тяжелой степени) на фоне лечения продолжают испытывать одышку [6]. Шкала CAT (COPD Assessment Test) [7] более широко оценивает влияние ХОБЛ на повседневную жизнь и самочувствие пациентов и тесно коррелирует с состоянием здоровья, оцениваемым по вопроснику госпиталя Святого Георгия (St. Georges Respiratory Questionnaire – SGRQ).

Ограничение экспираторного воздушного потока – главное патофизиологическое нарушение при ХОБЛ. В его основе лежат как обратимые, так и необратимые компоненты. К необратимым относятся фиброз и сужение просвета дыхательных путей, утрата эластичной тяги легких вследствие альвеолярной деструкции, потеря альвеолярной поддержки просвета малых дыхательных путей. Обратимые причины: накопление воспалительных клеток, слизи и экссудата плазмы в бронхах, сокращение гладкой мускулатуры бронхов, динамическая гиперинфляция (то есть повышенная воздушность легких) при физической нагрузке.

Кроме бронхиальной обструкции существенную роль в патогенезе ХОБЛ играет патофизиологическое нарушение – легочная гиперинфляция (ЛГИ). В основе ЛГИ лежит воздушная ловушка, которая развивается из-за неполного опорожнения альвеол во время выдоха вследствие потери эластической тяги легких (статическая ЛГИ) или недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока (динамическая ЛГИ). ЛГИ проявляется повышением легочных объемов (функциональной остаточной емкости, остаточного объема, общей емкости) и снижением емкости вдоха. Одышка и толерантность больных к физическим нагрузкам, основные симптомы, вынуждающие обращаться к врачу, отражают выраженность гиперинфляции легких при ХОБЛ.

Важную роль в течении ХОБЛ играют обострения – чрезвычайно неблагоприятные события, определяющие прогноз заболевания, отягощающие течение болезни и приводящие к снижению объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) [8].

Согласно современным международным и российским рекомендациям, лечение ХОБЛ направлено:

на устранение симптомов и улучшение качества жизни пациентов;
уменьшение будущих рисков, то есть профилактику обострений;
замедление прогрессирования заболевания, снижение летальности [2, 9].

Длительно действующие бронходилaтаторы, антихолинeргические препараты (ДДАХП) и бета-2-агонисты (ДДБА) составляют основу базисной терапии больных ХОБЛ и должны применяться регулярно для предупреждения обострений и уменьшения выраженности и количества симптомов заболевания [2].

Стандартный эффект ДДБА – снижение бронхиальной обструкции за счет уменьшения сокращения гладкой мускулатуры, а следовательно, улучшение спирометрических показателей, отражающих обструкцию, в частности ОФВ1. Кроме того, эти препараты обычно улучшают вентиляцию легких и уменьшают их гиперинфляцию в покое и при физической нагрузке [10]. Причем данные эффекты невозможно прогнозировать исходя из способности препарата увеличивать ОФВ1 [11].

ДДАХП, в том числе тиотропия бромид, являются препаратами первого выбора у пациентов с выраженными симптомами (группы B и D), а также у пациентов с невыраженными симптомами, но с высоким риском обострений (группа С). В качестве альтернативы препараты могут применяться у пациентов с редкими обострениями и маловыраженными симптомами (группа А), когда бронходилататоры короткого действия недостаточно эффективны или неэффективны.

Тиотропия бромид характеризуется самой большой доказательной базой по влиянию на обострения ХОБЛ (UPLIFT, TIOSPIR и др.) [12–15]. Тиотропия бромид предотвращает обострения эффективнее, чем салметерол и индакатерол [14, 16]. Тиотропия бромид не уступает комбинации ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС)/ДДБА (флутиказон/салметерол) по влиянию на обострения и риск смерти от всех причин (INSPIRE) [3]. Другие ДДАХП (аклидиния бромид, гликопиррония бромид) оказывают сходное с тиотропия бромидом действие на функцию легких и одышку. Однако при этом их влияние на прогноз, обострение и летальность на фоне новых ДДАХП изучено недостаточно [2].

Основные актуальные проблемы ведения пациентов с ХОБЛ в Российской Федерации:

поздняя диагностика;
неадекватная и нерегулярная бронхолитическая терапия;
высокая стоимость терапии современными бронхолитиками;
недооценка коморбидной патологии;
отсутствие персонализированного подхода врачей первичного звена к пациентам с ХОБЛ разных клинических групп.

В настоящее время большинство больных в качестве единственной терапии продолжают использовать короткодействующие бронхолитики, не влияющие на механизмы гиперинфляции, прогрессирование заболевания, частоту обострений, а значит, на прогноз. Одна из проблем неэффективной базисной терапии российских пациентов с ХОБЛ заключается в низкой доступности современных длительно действующих бронхолитиков, особенно ДДАХП, с доказанным эффектом для широкой категории пациентов, в том числе в долгом отсутствии генерических препаратов с подтвержденной терапевтической эквивалентностью. Таким образом, назрела необходимость создания российских генерических препаратов для базисной терапии ХОБЛ с подтвержденной фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату.

Появление первого и единственного российского генерического препарата тиотропия бромида наряду с существованием оригинального препарата Спирива® расширяет категорию пациентов, получивших возможность осуществлять адекватную бронхолитическую базисную терапию, благоприятно влияющую на качество их жизни и прогноз заболевания.

Было проведено многоцентровое клиническое открытое сравнительное рандомизированное параллельное в двух группах исследование эффективности и безопасности препаратов Тиотропиум-натив, капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг (ООО «Натива», Россия), и Спирива®, капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг («Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ», Германия), у пациентов с ХОБЛ.

Целью исследования стала сравнительная оценка эффективности, безопасности и переносимости препарата Тиотропиум-натив и оригинального препарата Спирива® в одинаковой дозе, капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг, у пациентов с ХОБЛ.

Материал и методы

В исследование были включены 100 пациентов обоего пола, отвечавшие следующим критериям:

диагноз ХОБЛ, установленный по меньшей мере за 12 месяцев до визита;
соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) (после применения бронходилататоров) 0,05) определен достоверный прирост ФЖЕЛ (критерий Фридмана, ANOVA; р 0,05). В группе сравнения эти показатели составили 36,9 и 38,5 л/мин соответственно (р 0,05). Таким образом, по динамике ПСВ при пикфлоуметрии группы сопоставимы.

В ходе исследования кроме препаратов тиотропия бромида пациентам разрешалось применять любые комбинации бета-адреномиметиков длительного действия (БАДД) и ИГКС. Среднесуточная потребность в БАДД использовалась в данном клиническом исследовании как вторичный критерий эффективности. Названный показатель оценивали на основании дневников пациентов, в которых отмечалось количество (раз) использования этих препаратов.

Сравнение среднесуточной потребности в БАДД не выявило различий между группами (тест Манна – Уитни; р = 0,1255). По данному показателю группы сопоставимы (рис. 7).

Оценка влияния симптомов на качество жизни с использованием SGRQ является золотым стандартом. SGRQ позволяет оценить изменение качества жизни пациента с ХОБЛ на фоне терапии. Вопросы касаются проблем с дыханием (неприятные приступы затрудненного дыхания, одышка, свист в груди) и влияния этих проблем на трудовую деятельность, повседневную жизнь и т.д. Динамика результатов в сторону уменьшения свидетельствует об улучшении качества жизни.

В обеих группах зафиксировано достоверное снижение (р 0,050) (рис. 9).

Ни один пациент не выбыл из исследования досрочно из-за развития нежелательных явлений. В группе препарата Тиотропиум-натив было зарегистрировано три случая нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (сухость во рту/сухость слизистой ротовой полости), в группе препарата Спирива® – два случая (одно нарушение со стороны сосудов и скелетно-мышечной системы, другое – со стороны соединительной ткани, случай интерпретирован как развитие пневмоторакса).

Сравнительный статистический анализ (хи-квадрат, точный критерий Фишера для таблиц 2 × N) не выявил различий по нежелательным реакциям/нежелательным явлениям между группами. Таким образом, безопасность препаратов Тиотропиум-натив и Спирива® сопоставима.

Отдельного внимания заслуживает ингалятор, который используется для российского препарата Тиотропиум-натив и является оригинальным, – Инхалер CDM® (CDM-Haler®). Инхалер CDM® (CDM-Haler®) был изобретен несколько лет назад английским и немецким инженерами, получившими на него международный патент (WO2007/098870 А1). Ингалятор после приобретения на него прав у немецкого предприятия производится крупной южноамериканской компанией (Emphasys Industrial) и не первый год используется в ряде стран (Бразилия, Индия, Мексика, Турция и др.) в качестве средства доставки порошковых ингаляционных препаратов для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы. CDM-Haler® зарегистрирован в качестве ингаляционного средства доставки лекарственных препаратов в США и Европе. В настоящее время осуществляется его регистрация в Китае.

В клиническом исследовании комбинированных лекарственных препаратов для терапии пациентов с бронхиальной астмой ингалятор Инхалер CDM® (CDM-Haler®) в сравнении с ингаляторами Diskus (Мультидиск, GlaxoSmithKline) и Aerolizer (Novartis) продемонстрировал однородность дозы освобождения и аэродинамического мелкодисперсного распределения частиц (оценка проводилась с помощью каскадного импактора Андерсена – Westech, Англия) в начале, середине и конце испытаний. Данные показатели были эквивалентны у всех трех порошковых ингаляторов [19].

Инхалер CDM® прост, надежен и удобен в использовании в качестве средства доставки порошка для ингаляций, выпускаемого в капсулах, при бронхиальной астме и ХОБЛ. Капсульный тип ингалятора позволяет реализовывать основную задачу устройства доставки – гарантировать полноту доставляемой дозы и обеспечивать контроль за ее приемом (легкий звук вибрации капсулы при прохождении сквозь нее воздушного потока во время ингалирования порошка; визуальный контроль). В ряде исследований продемонстрирована меньшая частота ошибок, допускаемых пациентами при использовании ингалятора капсульного типа по сравнению с непрозрачным ингалятором фиксированного типа [20].

Конструкция ингалятора Инхалер CDM® делает возможным выполнение ингаляции даже при малой скорости воздушного потока. При последующем контроле и непринятии всей доставляемой дозы можно сделать повторный вдох, согласно инструкции по применению.

Капсулы препарата Тиотропиум-натив состоят из гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлоза) – современного вещества на основе целлюлозы, произведенного, в частности, специально для использования в фармацевтической промышленности [21]. Данные капсулы официально зарегистрированы во всех западных странах и разрешены к применению их национальными фармакопеями: PhEur (Европейский союз), USP (США), JP (Япония), ГФ РФ (Россия). Капсулы иностранного препарата-аналога состоят из четырех компонентов (макрогол, индигокармин (Е132), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172)). Из них три вещества являются красителями [22].

Капсулы из гипромеллозы характеризуются рядом уникальных свойств, отличающих их от капсул других препаратов:

прозрачны – визуализация содержимого прозрачной капсулы позволяет оценить полноту принятой дозировки;
нерастворимы при 50 о С или выше, не слипаются (не склеиваются) летом или при иных условиях нахождения в условиях повышенной температуры;
нетоксичны;
неабсорбционны – не впитывают примеси из воздуха;
хорошие связывающие свойства структуры – гибкие/не хрупкие – аккуратный равномерный прокол в ингаляторе Инхалер CDM®;
химически стабильны (неионогенный стабильный полимер, хорошая совместимость с любыми лекарственными веществами (порошки для ингаляций)).

Наличие лактозы в качестве порошка-носителя для действующего вещества (тиотропия бромид) при ингалировании придает слабый сладковатый привкус, что также обеспечивает дополнительный контроль доставляемой дозы и позволяет оценить правильность выполнения ингаляционной техники.

Резюмируя анализ данных эффективности, можно отметить, что сравнительное клиническое исследование препарата Тиотропиум-натив и оригинального препарата Спирива® в одинаковой дозировке, капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг, показало клиническую эквивалентность обоих препаратов у пациентов с ХОБЛ. При этом при оценке первичных и вторичных показателей эффективности, конечных значений и динамики показателей результаты в группах препарата Тиотропиум-натив и оригинального препарата Спирива® были сопоставимы. Профили безопасности препаратов Тиотропиум-натив (ООО «Натива», Россия) и Спирива® («Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ», Германия) у пациентов с ХОБЛ также были сопоставимы.

Можно констатировать, что арсенал врачей терапевтов, пульмонологов и других специалистов пополнился отечественным препаратом для базисной терапии ХОБЛ с подтвержденной терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату. Тиотропиум-натив показан пациентам как с выраженными симптомами, так и с частыми обострениями ХОБЛ. Что касается стоимости, препарат Тиотропиум-натив доступнее, чем иностранный аналог. Возможность применения препарата Тиотропиум-натив как в монотерапии, так и в комбинации с длительно действующими бета-адренергическими препаратами, а при необходимости в тройной комбинированной терапии пациентов с ХОБЛ расширяет лекарственный арсенал отечественных специалистов-пульмонологов.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎