Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему: Клинические и метаболические последствия хирургической и естественной менопаузы и их гормональная коррекция
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические и метаболические последствия хирургической и естественной менопаузы и их гормональная коррекция
На правах рукописи
Павлова Алла Петровна
КЛИНИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ХИРУРГИЧЕСКОЙ И ЕСТЕСТВЕННОЙ МЕНОПАУЗЫ И ИХ ГОРМОНАЛЬНАЯ КОРРЕКЦИЯ
14.00.01 — акушерство и гинекология
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ».
доктор медицинских наук, профессор Аккер Людмила Валентиновна
доктор медицинских наук, профессор Фадеева Наталья Ильинична кандидат медицинских наук Григорьева Елена Евгеньевна
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ»
Защита диссертации состоится «29» сентября 2004 г. в 10-00 часов на заседании диссертационного совета К 208.002.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ » (656038, Россия, г. Барнаул, пр. Ленина,40).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ »(658031 Россия, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).
Автореферат разослан августа 2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук
Общая характеристика работы
В связи с увеличением продолжительности жизни в современном обществе растет интерес к проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы. Именно в климактерии, в периоде перехода от зрелого возраста к старости, на фоне возрастных изменений доминируют клинические проявления эстроген-дефицитного состояния, обусловленного возрастным снижением, а затем и прекращением функции яичников (Кулаков В.И., Сметник В.П., 2001). В нашей стране, к сожалению до сих пор среди врачей и пациенток преобладает точка зрения о невмешательстве в естественный биологический процесс старения организма и пассивном наблюдении за инволюционными процессами. Не уделяется должного внимания отдаленным последствиям дефицита эстрогенов, что проявляется развитием метаболических системных нарушений, способствующих росту сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза (Зайдиева ЯЗ.,
Не менее чем у 25% женщин менопауза наступает раньше времени в результате оперативного удаления яичников. Гистерэктомия с билатеральной овариэктомией проводится почти половине оперируемых женщин в возрасте 40-44 лет и в 80% случаев пациенткам в возрасте 45-54 лет. Острое хирургическое выключение функции гонад приводит к возникновению сложных реакций в нейроэндокринной системе (Кангельдыева А.А., 1989, Килассония Л.В., 1986, Мануйлова И.А.,1980). Недостаточность адаптации женского организма к выключению функции яичников способствует развитию постовариэктомического синдрома (ПОЭС), который наблюдается в 50-100% случаев (Аккер Л.В., Галь-ченко А.И., 2002, Кангельдыева А.А., 1989, Килассония Л.В., 1986, Мануйлова И.А., 1980, Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000) и характеризуется более быстрым развитием как ранних, так и поздних менопаузальных расстройств и более тяжелым их течением.
Высокая частота климактерического и постовариэктомического синдромов у женщин переходного возраста, находящихся в расцвете профессиональной и творческой деятельности, а также многовариантность проявлений и тяжесть процесса, значительно ухудшают здоровье и благополучие женщин и снижают качество их жизни, приобретая огромную медицинскую значимость.
Современным подходом к коррекции клинических проявлений климактерия является заместительная гормональная терапия натуральными эстрогенами, так как восстанавливая возрастной гомеостаз, она нормализует функцию органов и систем, деятельность которых связана с половыми гормонами. Однако, в многогранной проблеме терапии менопаузального синдрома довольно много спорных или пока не получивших окончательного решения вопросов. Противоречивый характер научных данных о влиянии заместительной гормональной терапии на систему гемореологии и гемостаза, липидный метаболизм, остающийся открытым вопрос о безопасности молочных желез на фоне данной терапии ведут к постоянному поиску альтернативных методов лечения. В качестве одной из них рассматривается тиболон, выделенный в последние годы в отдельную группу - ткане-селективных регуляторов эстрогенной активности. Однако, нет единого мнения о тактике дифференцированного подхода при назначении заместительной гормональной терапии и ткане-селективного регулятора эстрогенной активности с учетом имеющихся системных нарушений.
Таким образом, актуальность приобретают вопросы индивидуального подхода к назначению терапии менопаузальных расстройств, позволяющего предотвратить прогрессирование имеющихся заболеваний и предупредить развитие возможных осложнений во время лечения.
Целью настоящего исследования явилось снижение частоты и степени тяжести клинических проявлений эстрогенного дефицита, обусловленного хирургической и естественной менопаузой, путём дифференцированного подхода к назначению гормональной терапии на основании комплексного анализа системных метаболических изменений.
1. Выявить особенности течения постменопаузального периода у женщин с хирургическим выключением функции яичников и с естественной менопаузой.
2. Изучить темпы старения женского организма в зависимости от типа менопаузы.
3. Провести сравнительный анализ системных метаболических нарушений у женщин с хирургической и естественной менопаузой.
4. Определить изменения гонадотропных и половых гормонов у женщин с различным типом менопаузы и их влияние на системные метаболические нарушения.
5. Оценить лечебный эффект ткане-селективного регулятора эстрогенной активности - ливиала в терапии менопаузальных симптомов и системных нарушений у женщин с хирургической и естественной менопаузой в сравнении с заместительной гормональной терапией.
Установлено, что двусторонняя овариэктомия, производимая в перимено-паузальном возрасте, приводит к преждевременной инволюции женского организма, опережающей темпы старения женщин с естественной менопаузой.
Обнаружено, что нарушения липидного метаболизма в атерогенном направлении не зависят от типа менопаузы, тогда как изменения в костном гомео-стазе и в системах гемореологии и гемостаза у женщин после билатеральной овариэктомии являются более выраженными и наблюдаются чаще по сравнению с нарушениями, обусловленными естественной менопаузой.
Установлено, что отсутствие клинических проявлений климактерического синдрома у женщин в постменопаузе не является признаком благополучия: их метаболические параметры близки с таковыми у женщин с климактерическим синдромом.
Показана эффективность заместительной гормональной терапии и ткане-селективного регулятора эстрогенной активности в коррекции клинических проявлений эстрогенного дефицита и системных метаболических нарушений.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Научно обоснована и практически подтверждена необходимость активного выявления у женщин после овариэктомии и с естественной менопаузой системных метаболических нарушений.
Показана необходимость выявления преждевременного старения организма по индивидуальным показателям биологического возраста, что позволит прогнозировать развитие потенциальной возрастной патологии.
Установлена эффективность заместительной гормональной терапии и тка-не-селективного регулятора эстрогенной активности в коррекции клинических проявлений эстрогенного дефицита и системных метаболических нарушений,
позволяющая предотвратить, либо отсрочить поздние обменно-эндокринные расстройства, и тем самым улучшить здоровье женщин.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Течение хирургической и естественной менопаузы у женщин с постова-риэктомическим и климактерическим синдромами сопровождается преждевременной инволюцией женского организма.
2. Хирургическая и естественная менопауза приводит к развитию системных метаболических нарушений, являющихся факторами риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.
3. Заместительная гормональная терапия и ткане-селективный регулятор эстрогенной активности высокоэффективны в купировании клинических проявления постовариэктомического и климактерического синдромов, системных метаболических нарушений и в профилактике преждевременного старения.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции молодых учёных (Барнаул, 2001), на IV городской научно-практической конференции молодых учёных (Барнаул, 2002 г.), на итоговой научной конференции Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2003 г.), на V городской научно-практической конференции молодых учёных (Барнаул, 2003 г.), на итоговой научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2004 г.).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в лечебно-профилактической работе гинекологического отделения городской больницы № 4, женской консультации № 4, городского климактерического центра г. Барнаула, в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии № 2 ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет МЗ РФ».
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, иллюстри-
рована 32 таблицами и 15 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав с изложением результатов собственных наблюдений и исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы составляет 123 отечественных и 158 зарубежных источника.
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач нами проведено обследование 180 женщин. Первую клиническую группу (I) составили 70 пациенток (средний возраст 49,60+0,43 года) после двухсторонней овариэктомии, вторую киническую группу (II) составили 80 пациенток с естественной менопаузой (средний возраст 49,24+0,43 года). Контрольная группа (III) была представлена 30 женщинами (средний возраст 48,67+0,24 года) с сохраненной менструальной функцией. На момент обследования больные I и II клинических групп находились в состоянии менопаузы продолжительностью от 1 года до 5 лет, средняя продолжительность хирургической менопаузы - 2,5+0,27 года, естественной - 2,1+0,18 года. Исследуемые группы женщин по основным показателям здоровья (возраст, менструальная функция, контрацептивный, репродуктивный анамнез) достоверно не отличались и были сопоставимы. Различия касались лишь гинекологического анамнеза и выражались в достоверном увеличении числа некоторых гинекологических заболеваний у пациенток I клинической группы (миомы матки, эндометриоза, доброкачественных опухолей яичников, гиперпластического процесса эндометрия), что явилось спецификой данного исследования. Обращал на себя внимание больший процент женщин с хирургической менопаузой (60%), имеющих гипертоническую болезнь, чем в группе пациенток с естественной менопаузой (36,3%) и в контроле (30%). С большей частотой встречалась патология щитовидной железы у женщин первой (48,6%) и второй (42,5%) клинических групп в сравнении с контрольной (23,3%). По остальным анализируемым признакам достоверных различий между группами не установлено.
Оценка степени тяжести постовариоэктомического и климактерического синдромов производилась путем расчета менопаузального индекса Kupperman и соавт. в модификации Е.В. Уваровой (ММИ). Темпы инволюции организма
оценивались по индивидуальным показателям биологического возраста (БВ), определяемым методом А.В. Токарь, В.П Войтенко, А.М. Полюхова и соавт.
Оценку костного метаболизма производили путем определения уровня общего кальция, неорганического фосфора сыворотки крови, кальция в суточной моче - фотометрическим методом в ультразвуковом диапазоне наборами реактивов фирмы «HUMAN», уровня щелочной фосфатазы — фотометрическим методом с набором реактивов «Новофосфал» ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск. Эхоостеометрическое исследование костной ткани было проведено на базе отечественного эхоостеометра ЭОМ-ОТ-Ц.
Состояние липидного профиля оценивали по общепринятым показателям, характеризующим обмен лилидов в организме: общий холестерин (ОХ), холестерин липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), тригли-цериды (ТГ)> индекс атерогенности (ИА). Определение ОХ, ХС ЛПВП, ТГ производилось методом ферментативного гидролиза. Использовались полуавтоматический анализатор Prime Bio SEO (Италия), дозаторы Biont (Финляндия) и «Ленпипет», стандартные наборы реактивов фирмы «Human» (Германия). Вычисление уровня ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП производилось по формуле W. FreidwaJd (1972). Расчет ИА проводился по формуле А.Н. Климова (1977).
Исследование системы гемостаза включало определение: активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) с реагентами фирмы «Технология-Стандарт» по Gaen J. et al. (1968); протромбинового времени (ПВ) по Quick AJ. (1935) с тромбопластинами фирмы «Технология-Стандарт», стандартизированными по международному индексу чувствительности (ISI); концентрации фибриногена по Р.А. Рутберг (1961); количества тромбоцитов путем подсчета в камере Горяева световой микроскопией. Спонтанную и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали на коагулометре. Количественное определение растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) осуществляли ортофенантролиновым тестом (ОФТ) по В.А. Елыкомову, А. П. Момоту (1987); ХИа-зависимый фибринолиз по Г.Ф. Еремину, А.Г. Архипову (1982); активность антитромбина Ш (AT III) оценивали по уровню снижения активности тромбина в обработанной сорбентом плазме по U. Abilgaard и соавт. (1970) в модификации К.М. Бишевского (1983).
Исследование макро- и микрореологических свойств крови производилось методом капиллярной вискозиметрии с оптически интегрированной индикацией на вискозиметре конструкции В.Г. Лычева и соавт. (1991).
30 женщинам с хирургической менопаузой и 35 — с естественной менопаузой проводилась заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратом кли-монорм, 19 пациенток после овариэктомии и 25 женщин с естественным течением менопаузы принимали ткане-селективный регулятор эстрогенной активности (STEAR) - ливиал. Динамическая оценка состояния костного метаболизма, липидного обмена, гемореологии и гемостаза производилась через 3, 6, 9 и 12 месяцев приема препаратов.
Ультразвуковое сканирование органов малого таза проводилось пациенткам с естественной менопаузой целью исключения противопоказаний для гормонотерапии, а также с целью мониторинга за состоянием органов малого таза на фоне лечения.
Оценка состояния молочных желез производилась путем ультразвукового сканирования на аппарате Алока-650 датчиком 7,5 МГц в общепринятых продольных и поперечных сечениях и рентгенологически. Исследования проводились до и после 12 месяцев терапии.
Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 2000. При статистическом анализе материала выполнялся расчет интенсивных и экстенсивных показателей средних величин, определялась достоверность различий средних и относительных величин по критерию Стьюдента, использовался метод корреляционного анализа.
Результаты исследования и их обсуждение
Все женщины с хирургической менопаузой имели клинические проявления постовариэктомического синдрома. Среди пациенток с естественной менопаузой климактерический синдром был выявлен у 64 (80%) женщин. Каждая вторая пациентка исследуемых групп имела клинические проявления заболевания средней степени тяжести, тогда как тяжелая степень синдрома в 2,5 раза чаще встречалась у оперированных женщин (рис. 1).
Типичная форма ПОЭС выявлена в 21,4% случаев, КС - в 32,8%. Осложненная форма ПОЭС диагностирована в 78,6% случаев, КС - в 67,2%. У 38,6% больных I группы и 42,2% - II группы клинические проявления синдромов воз-
никли на фоне заболевания печени и желудочно-кишечного тракта. На фоне гипертонической болезни ПОЭС возник у 40% больных, КС - у 25 %. Анализ экстрагенитальной патологии показал, что в группе пациенток с тяжёлыми и ПОЭС КС
степень ■средняя степень □ лбло« степень
Рис. 1. Распределение больных с ПОЭС и КС по степени тяжести
средними формами ПОЭС и КС частота сочетанных заболеваний значительно превышает таковую у больных с лёгким течением синдромов.
При оценке клинических проявлений эстрогенного дефицита, обусловленного хирургической и естественной менопаузой, выявлена одинаковая их частота в исследуемых группах. Лишь жалобы на повышение АД (65,7% против 43,6%), головную боль (68,6% против 45,3%), а также некоторые психоэмоциональные расстройства: раздражительность (70% против 50%),изменение настроения (58,6% против 37,5%), нарушение либидо (57,1% против 32,8%) достоверно чаще встречались у оперированных женщин. ММИ нейро-вегетативных расстройств у женщин I группы превышал данный показатель группы сравнения в 1,4 раза, психо-эмоциональных нарушений в 2,4 раза, об-менно-эндокринных - в 1,7 раза.
Неблагоприятное влияние менопаузы проявляется не только в возникновении менопаузального синдрома, но и сопровождается нарастанием темпов инволюции женского организма (табл. 1). Так, средний БВ пациенток с хирургической менопаузой составил 52,73+0,78 года, эти женщины оказались старше своих сверстниц на 6,53±0,78 года (р<0,05) и большинство их принадлежало к IV (41,8%) и V (30,9%) функциональным классам старения. Разница между БВ пациенток с естественной менопаузой и популяционным стандартом составила 1,53±0,64 года в сторону преждевременной инволюции (р<0,05). Из них 49,2%
женщин относились к III функциональному классу, остальные - ко II (19,7%), IV (24,6%) и V (6,5%) классам. С увеличеним степени тяжести ПОЭС и КС нарастали и темпы старения пациенток. При проведении корреляционного анализа зависимости между уровнем постменопаузалъного эстрадиола и биологическим возрастом женщин нами не обнаружено (г=-0,16, р>0.05).
Темпы старения женщин с хирургической и естественной менопаузой
и контрольной группы
Показатель, I группа II группа III группа
Годы (п=70) (п=80) (п=30)
KB 49,60±0,42 49,24+0,43 48,67+0,24
ДБВ (популяци-оииый стандарт) 46,19+0,24 45,87+0,67 45,52+0,72
БВ 52,73+0,78* 47,40+0,70* 39,74+0,81
БВ-ДБВ 6,53+0,78* 1,53+0,64* - 5,77+0,72
*- показатели, достоверно отличающиеся от одноименных в контрольной группе и группе сравнения, (р<0,05)
Оценка изменений гормонального гомеостаза, показала, что основные критерии менопаузы - низкий уровень эстрадиола и высокий уровень гонадотро-пинов у пациенток после удаления яичников и у женщин с естественной менопаузой были одинаковыми, несмотря на то, что достигнуты разным путем (табл. 2). Зависимость между уровнем постменопаузального эстрадиола, гона-дотропных гормонов, и степенью тяжести ПОЭС и КС нами не установлена.
Содержание гонадотропных и половых гормонов в плазме крови
женщин исследуемых групп
Гормоны I группа (п=30) П группа (п=30) 3 группа (п=20)
ФСГ, МЕ/л 86,31+6,91* 81,02+3,64* 11,7+0,59
ЛГ, МЕ/л 33,16+1,96* 35,26+2,16* 10,44+0,89
Эстрадиол,пг/мл 34,91+3,10* 36,02+2,99* 11,06+13,8
*- величины, достоверно отличающиеся от подобных в контрольной группе (р<0,05)
Ухудшение здоровья и качества жизни женщин с хирургической и естественной менопаузой обусловлено и метаболическими изменениями, приводящими к развитию болезней органов кровообращения и патологии костной ткани - остеопорозу и остеопоротическим переломам.
Выявленные нарушения липидного спектра крови характеризовались преимущественно дислипопротеинемиями 11а, 11в и IV типов. Гиперхолестерине-мия наблюдалась у 70% женщин I группы, у 69,4% - II группы и у 30% пациенток контрольной. Уровень ТГ был повышен у 45,7% I группы, 46,8% - II группы и 6,6%-контрольной группы, содержание ЛПНП превышало норму у 46,6% женщин I группы, 49,2%- II группы, и 23,4%- контрольной группы, повышенная концентрация ЛПОНП обнаружена у 20% -I группы, 17,7% - II группы и 4,8%-контрольной группы. Содержание ХС ЛПВП во всех группах было в пределах нормы и превышало 0,9 ммоль/л - границу, ниже которой антиатероген-ные свойства данной фракции становятся недостаточными. Интегральный прогностический индекс атерогенности был равен 4,09+0,37 - в I гр., 4,07±0,26 - II гр., что достоверно выше чем в контроле (2,94 ±0,17) и значительно превышает рекомендуемые величины (табл.3).
Показатели липидного спектра крови у женщин исследуемых групп
Показатели Первая группа , (11=40) Вторая группа (п=62) Контрольная группа (п=30)
ОХС, ммоль/л 5,86±0,17* 5,79±0,11* 4,74±а,13
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,15±0,05* 1,14±0,04* 1,24±0,05
ХСЛПНП, ммоль/л 3,90±0,18* 3,98±0,16* 3,09±0,14
ХСЛПОНП, моль/л 0,80±0,06* 0,7б±0,03* 0,41±0,03
ТГ, ммоль/л 1,79±0ДЗ* 1,69*0,07* 1,05±0,08
ИА 4,09±0,37* 4,07±0,25* 2,94±0,17
*- величины, достоверно отличающиеся от подобных в контрольной группе (р<0,05).
Выявленные нами изменения в липидном спектре крови не зависили от степени тяжести ПОЭС и КС. Липидный профиль женщин, не имевших клинических проявлений КС достоверно не отличался от такового у пациенток с про-
явлениями данного синдрома. Статистически значимых различий между показателями липидного обмена у женщин с хирургической и естественной менопаузой нами не выявлено.
При приведении корреляционного анализа обнаружена обратная слабая связь между уровнем ОХС и уровнем постменопаузального эстрадиола (г=-О,37, р<0,05).
В настоящее время доказано, что ряд параметров гемостаза и гемореологии тесно связан с атерогенезом и является одним из факторов риска ИБС и предиктором "коронарных инцидентов". Проведенное исследование выявило у 87,1% пациенток с хирургической менопаузой и у 43,4% женщин с естественной менопаузой некоторые патологические сдвиги в данных системах (табл. 4).
Некоторые показатели системы гемостаза у больных с хирургической
и естественной менопаузой и контрольной группы
Показатели Первая группа (п=70) Вторая группа (и=60) Контрольная группа(й=30)
АПТВ, сек 38,00±0,59 39,14±0,45 39,63±0,57
ПВ, сек 15,13±0,08 15,34±0,08 15,07±0,12
ОФТ, г/л 10"2, РФМК 9,49+0,63*'** 6,12±0,85* 4,43±0,48
ХПа- зависимый фибринолиз, мин 20,50±0,89*'** 17,50±0,82* 9,8(Ш),48
Антитромбин Ш, % 95,27±0,73*'** 100,61±1,09* 105,10±1,29
Тромбоциты, х 109/л 266,19*5,50*'** 204,60±4,48 202,98±8,49
Спонтанная агрегация тромбоцитов, % 5,49±0,63* 4,92±0,79* 2,86±0,25
Стимулированная агрегация тромбоцитов, 5 мкмоль АДФ,% 82,40±2,31*'** 71,00±2,01* 64,48±2,70
Фибриноген, г/л. 3,13±0,05* 3,11±0,07* 2,64±0,12
*- показатели, достоверно отличающиеся от одноимённых в контрольной группе (р<0,05).
**- показатели, достоверно отличающиеся от одноимённых в группе сравнения (р<0,05).
Прежде всего это выражалось в достоверном увеличении растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме крови, превышающем в 2,1 раза (I гр.) и 1,4 раза (II гр.) показатели контрольной группы. Уровень фибриногена у больных зафиксирован в рамках физиологической нормы, но был достоверно выше у женщин с хирургической (3,13±0,05 г/л) и естественной менопаузой (3,П±0,07 г/л), чем в контроле (2,64±0,12 г/л).
Активация тромбоцитарного звена гемостаза характеризовалась увеличением числа тромбоцитов у больных, подвергшихся оперативному лечению, а также увеличением уровня спонтанной и АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов, превышающего контрольные на 92% и 27,8% соответственно I группе и на 72% и 10,1% во II группе. Выявлено значительное угнетение активности фибринолитического звена гемостаза, выражающееся в статистически значимом увеличении ХПа-зависимого фибринолиза, в 2,1 раза в I группе и в 1,8 раза во И-й, превышающем показатели контрольной группы. Заслуживает внимания и факт достоверного снижения уровня антитромбина Ш у пациенток с хирургической и естественной менопаузой, свидетельствующий о снижении антикоагулянтного звена гемостаза.
Нарушения в системе гемостаза происходили параллельно с изменениями реологических свойств крови (табл. 5). Изменения в системе макрореологии
Показатели реологии крови у женщин с хирургической и естественной
менопаузой и контрольной группы
Показатели Первая группа (п=70) Вторая Группа(п=60) Контрольная группа (ii=30)
Гематокрит, % 50,35*0,01*'** 39,76±0,01 38,73±0,01
Вязкость пламы, о.е 1,21±0,01 1,22±0,01 1,22±0,01
Вязкость крови, o.e. 2,06±0,13* 1,94±0,04* 1,73±0,04
Коэффициент жёсткости эритроцитов 1,51±0,02*'** 1,41 ±0,02* 1,32±0,02
Спонтанная агрегация эритроцитов, у.е. 3,25±0,35*'** 2,33±0,30 2,20±0,33
Стимулированная агрегация эритроцитов, у.е. 5,73±0,83* 4,33±0,70* 3,55±0,73
*- показатели достоверно отличающиеся от одноимённых в контрольной группе (р<0,05)
**- показатели достоверно отличающиеся от одноимённых в группе сравнения (р<0,05)
были выявлены только у пациенток с хирургической менопаузой и характеризовались увеличение гематокрита, тогда как нарушения микрореологических свойств крови (повышение агрегационной способности эритроцитов и снижение их деформируемости) наблюдались в обоих группах, но были более выражены у оперированных женщин. Вышеуказанные нарушения определили статистически значимое увеличение вязкости крови у пациенток после овариэкто-мии и у женщин с естественной менопаузой. Выявленные изменения в состоянии гемостаза и гемореологии не зависели от наличия клинических проявлений эстрогенного дефицита и от степени тяжести ПОЭС и КС.
Оценивая состояние костного метаболизма, мы обнаружили у пациенток с хирургической и естественной менопаузой активацию процессов синтеза и резорбции костной ткани с преобладанием последней (табл. 6).
Некоторые показатели костного метаболизма у женщин с хирургиче-
ской и естественной менопаузой и контрольной группы
Показатели Первая группа (п=70) Вторая группа (п=80) Контрольная группа (п=30)
Кальций сыворотки общий, мМЕ/л 2,2910,04*,** 2,07±0,02 2,05±0,04
Фосфор сыворотки, мМЕ/л 1,25+0,03*,** 1,13+0,02 1,11±0,05
Экскреция кальция в моче, мМЕ/л 7,28Ю,45*,** 4,28±0,31* 2,75+0,15
Активность щелочной фосфатазы, мМЕ/л 206,6316,29*,** 164,47+5,65* 113,5015,40
*- показатели, достоверно отличающиеся от одноимённых в контрольной группе (р<0,05)
**- показатели, достоверно отличающиеся от одноимённых в группе сравнения (р<0,05)
Об этом свидетельствовало достоверное увеличение активности щелочной фосфатазы у женщин I и II клинических групп, превышающее в 1,8 и 1,3 раза соответственно показатели контрольной группы и повышенная экскреция кальция с суточной мочой, что, в 2,6 раза и 1,8 раза соответственно выше показателей контрольной группы. Большее повышение маркеров резорбции по сравнению с маркерами формирования свидетельствовало о преобладании процессов костеразрушения, что привело к снижению плотности костной ткани, обнару-
женной с помощью ультразвуковой остеометрии лучевой кости. Скорость прохождения ультразвука по метаэпифизу лучевой кости у больных I группы соответствовала 2491,64± 12,03 м/сек, II группы -2582,31±8,43 м/сек, что достоверно ниже чем в контрольной группе - 2702,40±7,63 м/сек. Изменения в костном метаболизме статистически значимо отличались у женщин с хирургической и естественной менопаузой. При суммировании факторов риска постменопаузаль-ного остеопороза (позднее менархе, личный или семейный анамнез, отягощенный переломами, низкий ИМТ) достоверных различий между исследуемыми группами не обнаружено.
Выявленные нарушения не зависили от степени тяжести ПОЭС и КС. Кроме того, нами не обнаружено различий в состоянии костного обмена женщин не имеющих клинических проявлений КС и пациенток с проявлениями данного синдрома. Корреляционный анализ не выявил зависимости между уровнем постменопаузального эстрадиола и маркером костной резорцин -кальцием мочи.
При проведении заместительной гормональной терапии и терапии ткане-селективным регулятром эстрогенной активности, отмечен высокий клинический эффект. Оценка проводимой в течение года заместительной гормонотерапии препаратом климонорм показала достовернее снижение показателей ММИ по отдельным группам симптомов у женщин обоих клинических групп, которое происходило к третьему месяцу от начала лечения. К году терапии снижение ММИ произошло в 5,2 раза (I гр.) и 4,4 раза (II гр.). Сходную клиническую эффективность в лечении психо-эмоциональных и обменно-эндокринных нарушений проявлял ливиал, но превосходил ЗГТ по влиянию на либидо. В лечении нейро-вегетативных расстройств отмечена положительная динамика, но темпы снижения данных нарушений, особенно у оперированных женщин с тяжелым течением ПОЭС, были ниже в сравнении с ЗГТ. Снижение ММИ к году терапии произошло в 3,9 раза в I группе и в 4,4 раза во П-ой.
ЗГТ климонормом в течение года способствовала и достоверному снижению БВ на 6,43 года у пациенток I группы и на 7,29- II группы, биологический возраст женщин на фоне терапии ливиалом у пациенток I группы снизился на 3,87 года (р<0,05), у пациенток II группы на 4,63 года (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о геропротекторном эффекте изучаемых препаратов, более выраженном у женщин с естественной менопаузой. Снижение БВ сопро-
вождалось стабилизацией АД, улучшении статической балансировки и субъективной оценки здоровья пациенток.
Проведенное исследование выявило позитивное влияние проводимой терапии на показатели липидного спектра крови. Оно заключалось в достоверном снижении уровня всех показателей проатерогенных фракций липидов к 6 месяцу лечения на фоне ЗГТ. К году терапии отмечено снижение ОХС на 17,2%-! гр. и 18,1%-П гр., концентрации ХС ЛПНП на 20,7%-1 гр. и 21,3%- II гр., ТГ на 27,8%^ гр. и 35,3%-И гр., ХС ЛПОНП на 28%-1 гр. и 35,1%-И гр. Уровень анти-атерогенной фракции ХС ЛПВП в течение года достоверно не изменялся. Снижение ИА после года ЗГТ констатировано на 24,1%^ гр. и 26,6%- II гр.
Терапия ливиалом способствовала достоверному снижению только ХС ЛПОНП и ТГ к 6 лечебному циклу, остальные показатели липидного метаболизма достоверно не изменились К году от начала терапии снижение ХС ЛПОНП составило 32,5% - I гр. и 34,3% - II гр., ТГ -34,4%^ гр. и 35%-П гр. Статистически значимых различий в динамике исследуемого обмена на фоне проводимой терапии у женщин с хирургической и естественной менопаузой нами не обнаружено.
Большое значение, на наш взгляд, имело изучение состояния гемореологии и гемостаза на фоне ЗГТ и 8ТЕЛЯ. Оно отвечало на вопрос о безопасности проводимой терапии в плане тромбофилических осложнений и о наличии защитных свойств данных препаратов в отношении кардиопротективного действия за счет снижения коагуляционных свойств крови.
ЗГТ климонормом после 3 курсов терапии вызывала некоторые отрицательные изменения прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза (увеличение уровня РФМК на 19,2% и спонтанной агрегации тромбоцотов на 42,2%), что потенциировало увеличение тромбогенного потенциала крови.
Данные нарушения были выявлены у оперированных женщин, имевших более выраженные исходные изменения в данной системе. Однако, этому противостояло сохранение резервных фибринолитических и антикоагулянтных свойств крови.
Начиная с 6-го месяца терапии зафиксировано уменьшение общего тром-богенного потенциала крови и нарастание антикоагулянтной и фибринолитиче-ской активности. Это выражалось в статистически значимом снижении концентрации РФМК на 33,5% (I гр.) и 40,1%(Н гр.), фибриногена на 5,5% (I гр.) и
8,1% (II гр.), уровня стимулированной агрегации тромбоцитов на 26,5% (I гр.) и 29,6% (II гр.)» а также увеличением активности фибринолитического (показатель ХИа-зависимого фибринолиза уменьшился на 42,6%-1 гр. и 47,7%-И гр.) и антикоагулянтного звеньев гемостаза (уровень АТ-Ш возрос на 9,6%-1 гр. и 9,2%-П гр.). Максимальный корригирующий эффект ЗГТ отмечен после года приема препарата. Показатели прокоагулянтного звена гемостаза АПТВ и ПВ на протяжении всего периода лечения не менялись.
В отличие от ЗГТ ткане-селективный регулятор эстрогенной активности -ливиал - стимулировал фибринолитическую активность крови и увеличивал уровень АТ III, не изменяя другие показатели гемостаза. Достоверное увеличение уровня АТ III и снижение показателя ХИа-зависимого фибринолиза и концентрации фибриногена отмечено к 6 месяцу лечения во П группе и к 9-му - в 1-й. К году терапии уровень АТ Ш увеличился на 14,7% (I гр.) и 15,2% (II гр.), показатель ХИа-зависимого фибринолиза уменьшился на 33,8% (I гр.) и 48,8% (II гр.), концентрация фибриногена снизилась на 12% (I гр.) и 15,9% (II гр.). Остальные параметры гемостаза в течение всего периода лечения достоверно не изменялись. Отмечена лишь тенденция к снижению числа тромбоцитов к году терапии у пациенток I клинической группы.
За период проведения ЗГТ климонормом статистически значимых негативных изменений ни в одной из групп в системе макро- и микрореологии не выявлено. После 6 месяцев приема препарата во II группе и после 9 месяцев — в I группе отмечен ее корригирующий эффект, выражающийся в достоверном снижении вязкости плазмы, коэффициента жёсткости, спонтанной и стимулированной агрегации эритроцитов, приведших к улучшению реологических свойств крови, в частности, к уменьшению её вязкости. Максимальный терапевтический эффект от проводимого лечения отмечен после 12 месяцев приёма препарата и выражался в снижении коэффициента жёсткости эритроцитов на 7,2% (I гр.) и 15,4% (II гр.), спонтанной агрегации эритроцитов на 45% (I гр.) и 36% (II гр.), стимулированная агрегация эритроцитов на 32,4 % (I гр.) и 29% (II гр.), вязкости крови на 23,4% (I гр.) и 25% (II гр.).
Не было выявлено негативных изменений в системе гемореологии и на фоне терапии ливиалом. Напротив, к 9 лечебному циклу во II группе и к 12 — в 1-ой отмечено достоверное снижение агрегационной способности эритроцитов и повышение их деформируемости, что привело в конечном итоге к улучшению
реологических свойств крови, в частности, к уменьшению её вязкости. Так, средний показатель коэффициента жёсткости эритроцитов к году терапии уменьшился на 7,4% (I гр.) и 8,6% (II гр.), спонтанной агрегации эритроцитов на 20% (I гр.) и 29% (II гр.), стимулированной агрегации эритроцитов на 17,2% (I гр.) и 21,3% (II гр.), снижение вязкости крови составило 14,9% (I гр.) и 18,9% (II гр.)(р<0,05).
Применение ЗГТ и 8ТЕЛЯ оказывало благоприятное действие на состояние костного метаболизма. Так, ЗГТ способствовала достоверному снижению уровня кальция в сыворотке крови, начиная с 6-го месяца терапии у пациенток с хирургической менопаузой. К году лечения концентрация этого иона в сыворотке уменьшилась на 12,39%. Достоверное снижение уровня фосфора отмечено уже после трех лечебных циклов. Суммарное снижение к году терапии составило 19,85%. Содержание этих ионов после 12 месяцев лечения соответствовало уровню кальция и фосфора у неоперированных женщин. Особо значимым явилось достоверное снижение уровня экскреции кальция с суточной мочой на фоне климонорма. Оно составило 40,5% (I гр.) и 36% (II гр.) к 3 месяцам лечения, а после года терапии 51,9% (I гр.) и 36,4% (II гр.). Зафиксировано достоверное снижение активности щелочной фосфатазы после 3 месяцев лечения на 25,9% (I гр.) и 16,4% (II гр.), к году терапии её уровень снизился на 41,6% (I гр.) и 26,2% (II гр.) (р<0,05). Все вышеописанное является свидетельством высокого костнопротективного эффекта проводимой ЗГТ, который заключается в снижении интенсивности костной резорбции и костного ресинтеза, в восстановлении нормального баланса составляющих процесс костного ремоделирова-ния, что в конечном итоге приводит к стабилизации плотности костной ткани. Следует заметить, что костнопротективный эффект ЗГТ был более выраженным у женщин с хирургической менопаузой.
Достоверные изменения фосфорно-кальциевого обмена в исследуемых группах на фоне терапии ливиалом были обнаружены к 3 месяцу лечения. Это выражалось в снижении активности щелочной фосфатазы на 18% (I гр.) и 17,8% (II гр.), а через 6 месяцев отмечено повышение активности данного энзима на 19,4% (I гр.) и 20,6% (II гр.) относительно 3 лечебного цикла. Данная тенденция сохранилась на протяжении дальнейшего лечения. Это можно объяснить некоторой стимуляцией процессов формирования под влиянием геста-генного и андрогенного компонентов ливиала. Маркер костной резорбции -
кальций суточной мочи достоверно снизился к 6 месяцу лечения на 34,8% (I гр.) и 37,2% (II гр.), к году терапии снижение составило 54,3% (I гр.) и 52,6% (II гр.). Несколько более низкий темп снижения уровня данного маркера на фоне ливиала, вероятно, можно объяснить более низкой эстрогенной активностью последнего. Именно эстрогены быстро блокируют костную резорбцию, следствием чего является снижение костного обмена. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о костнопротективном эффекте ливиала, который заключается как в снижении интенсивности костной резорбции, так и в некоторой стимуляции костного ресинтеза, что оказывает дополнительное положительное влияние на кость. Достоверных различий в изучаемом обмене на фоне терапии ливиалом у женщин с хирургической и естественной менопаузой не обнаружено.
1. Течение хирургической и естественной менопаузы осложняется развитием постовариэктомического синдрома с преобладанием средней (50%) и тяжелой (27,1%) степеней тяжести заболевания и климактерического синдрома, в структуре которого преобладают средняя (52%) и легкая (37,5%) тяжесть течения. Отмечается высокий процент осложненных форм постовариэктомического (78,6%) и климактерического (67,2%) синдромов.
2. Возникновение постовариэктомического и климактерического синдромов сопровождается преждевременной инволюцией женского организма на 6,53+0,78 года и 1,53+0,64 года соответственно. С увеличением степени тяжести синдромов темпы старения женского организма нарастают.
3. Достоверных отличий в состоянии липидного обмена, характеризующегося преимущественно дислипидемиями На, Ив и ГУгипов, у женщин с хирургической и естественной менопаузой не обнаружено.
4. Изменения костного метаболизма у женщин с хирургической и естественной менопаузой выражаются в активации ресинтеза и резорбции костной ткани с преобладанием последней.
5. Нарушения в системах гемореологии и гемостаза характеризуются увеличением тромбогенного потенциала крови с угнетением фибринолитического и антикоагулянтного звеньев гемостаза; ухудшением макро- и микрореологических свойств крови.
6. Выявленные изменения в костном метаболизме и в системах гемореоло-гии и гемостаза у женщин после билатеральной овариэктомии более выражен-ны и наблюдаются чаще по сравнению с нарушениями, обусловленными естественной менопаузой.
7. Обнаруженные метаболические изменения не зависят от наличия или отсутствия клинических проявлений эстрогенного дефицита и от степени тяжести постовариэктомического и климактерического синдромов.
8. Достоверных различий в постменопаузальных уровнях гонадотропных гормонов и эстрадиола у пациенток с хирургическим выключением функции яичников и у женщин с естественной менопаузой не выявлено. Изучение корреляционных отношений между отдельными показателями обменных процессов и постменопаузальным эстрадиолом позволило установить зависимость между уровнем эстрадиола и показателем общего холестерина.
9. Проводимая заместительная гормональная терапия натуральными эстрогенами с гестагенным компонентом и терапия ткане-селективным регулятором эстрогенной активности высокоэффективны в купировании менопаузальных симптомов и метаболических нарушений, но степень их влияния зависит от вида препарата.
1. Обследование пациенток с хирургической и естественной менопаузой независимо от наличия у них клинических проявлений менопаузального синдрома должно включать исследование состояния костного, липидного обменов, показателей гемореологиии и гемостаза. Это позволит своевременно провести лечебно-профилактические мероприятия, направленные на предотвращение поздних метаболических нарушений.
2. Всем пациенткам с хирургической менопаузой и женщинам с естественной менопаузой, по показаниям, должна быть назначена заместительная гормональная терапия или ткане-селективный регулятор эстрогенной активности.
3. Выбор препарата должен осуществляться с учетом имеющихся метаболических нарушений. При выраженной дислипидемии На и Ив типов показано назначение заместительной гормональной терапии, при дислипидемии IV типа - назначение ткане-селективного регулятора эстрогенной активности. Для пациенток с низкой плотностью костной ткани (по данным эхоостеометрии) показано назначение ткане-селективного регулятора эстрогенной активности.
4. Для оценки эффективности проводимой заместительной гормональной терапии и терапии ткане-селективным регулятором эстрогенной активности необходимо исследовать показатели фосфорно-кальциевого, липидного обменов, систем гемореологии и гемостаза, состояние органов-мишеней в динамике, а также оценивать индивидуальные показатели биологического возраста.
5. Продолжительность заместительной гормональной терапии и терапии ткане-селективным регулятором эстрогенной активности должна составлять не менее 12 месяцев.
6. В оказании помощи женщинам пери- и постменопаузального периода значительная роль должна принадлежать специализированным центрам, в связи с тем, что их структура и штатное расписание в большинстве случаев обеспечивает весь комплекс медицинской и психологической помощи указанной группе населения.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Темпы старения женщин с естественной и индуцированной менопаузой и геропротекторный эффект препарата климонорм. // Тез. докл. IV Российского форума «Мать и дитя». - Москва, 2002. - С. 33. (в соавт. с Аккер Л.В.).
2. Сравнительная оценка темпов старения женщин с естественной и индуцированной менопаузой. // Клиническая геронтология.-Москва, 2002. - С.56. (в соавт. с Аккер Л.В.).
3. Влияние ЗГТ климонормом на липидный обмен у женщин с естественной и индуцированной менопаузой. // Мат. IV городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь - Барнаулу». - Барнаул, 2002. - С. 212214.
4. Влияние заместительной гормональной терапии климонормом на некоторые модифицируемые факторы риска ССЗ у женщин с естественной и индуцированной менопаузой. // Мат. I Международного конгресса «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний». - Москва, 2003. - С. 113. (в соавт. с Аккер Л.В.).
5. Состояние гемостаза, реологии, липидного метаболизма у женщин с естественной и индуцированной менопаузой влияние на них ЗГТ. // Мат. V Российского форума «Мать и дитя». - Москва, 2003. - С. 282. (в соавт. с Аккер Л.В.).
6. Изменение гемореологических свойств крови у больных с климактерическим синдромом и нарушениями липидного метаболизма. // Тез. докл. межре-
гиональной научно-практической конференции «Профилактика и лечение климактерических и перименопаузальных расстройств». - Барнаул, 2003. - С. 2425. (в соав. с Травниковой Т.Ю., Денисовой А.С.).
7. Влияние ЗГТ на гемореологические свойства крови больных с климактерическим синдромом и нарушением липидного обмена. // Тез. докл. межрегиональной научно-практической конференции «Профилактика и лечение климактерических и перименопаузальных расстройств». - Барнаул, 2003. - С. 26-27.
8. Влияние заместительной гормональной терапии на темпы старения женщин с естественной и индуцированной менопаузой. // Тез. докл. межрегиональной научно-практической конференции «Профилактика и лечение климактерических и перименопаузальных расстройств». - Барнаул, 2003. - С. 37-38.
9. Возможности 8ТЕЛЯ в лечении климактерических расстройств. // Мат. пятой городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу». -Барнаул, 2003. - С. 203-204.
10. Заместительная гормонотерапия. // Проблемы климактерия. -Барнаул, 2003. - С. 187-202. (под ред. Аккер Л.В.).