Новые Российские рекомендации по артериальной гипертонии — приоритет комбинированной терапии (Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. Секция доказательной гипертензиологии)

С момента выхода в 2008 г. третьей версии Российских рекомендаций по артериальной гипертонии (АГ) были получены новые данные, обусловливающие необходимость пересмотра этого основного документа [1]. По инициативе Российского медицинского общества по АГ (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) были разработаны рекомендации, в основу которых легли положения, предложенные экспертами Европейского общества по артериальной гипертонии (ЕОАГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) в 2009 г., а также результаты крупных российских исследований по проблеме АГ [2—4].

Как и ранее, основная цель лечения больных АГ заключается в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Для достижения этой цели требуются не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска, предупреждение и замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний — ишемической болезни сердца, сахарного диабета (СД) и т.д. При лечении больных АГ АД должно быть менее 140/90 мм рт.ст., что является его целевым уровнем.

Помимо монотерапии при лечении АГ используются комбинации из 2, 3 и более антигипертензивных препаратов. В последние годы в соответствии с международными и отечественными рекомендациями по лечению АГ наблюдается тенденция к повышению значимости и частоты применения комбинированной антигипертензивной терапии для достижения целевого уровня АД [2—4]. Комбинированная терапия имеет много преимуществ: усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические звенья АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД. При комбинированной терапии в большинстве случаев назначение препаратов с различными механизмами действия позволяет, с одной стороны, добиться целевого уровня АД, а с другой, минимизировать число побочных эффектов. Комбинированная терапия позволяет также подавить контррегуляторные механизмы повышения АД. Применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в одной таблетке повышает приверженность больных к лечению.

Комбинации 2 антигипертензивных препаратов делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. К ним относятся ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) + диуретик; блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) + диуретик; ингибитор АПФ + антагонист кальция; БРА + АК; дигидропиридиновый антагонист кальция + β-адреноблокатор; антагонист кальция + диуретик; β-адреноблокатор + диуретик.

Одной из наиболее эффективных считается комбинация ингибиторов АПФ и диуретиков. Показания к применению этой комбинации — диабетическая и недиабетическая нефропатия; микроальбуминурия (МАУ); гипертрофия левого желудочка; СД; метаболический синдром (МС); пожилой возраст; изолированная систолическая АГ. Комбинация антигипертензивных препаратов этих классов является одной из наиболее часто назначаемых, одна из них — фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом (нолипрел А и нолипрел А форте) по данным исследования ПИФАГОР — самая популярная среди врачей [5].

Новости комбинированной терапии АГ (фиксированные комбинации)

Ранее сообщалось о появлении новой соли периндоприла аргинина, получившей название «престариум А», вместо тертбутиламиновой соли [6]. Затем был предложен новый нолипрел А, в котором аргининовая соль периндоприла в дозе 2,5 и 5 мг представлена в комбинации с индапамидом 0,625 (нолипрел А) и 1,25 мг (нолипрел А форте) соответственно [7].

Эффективность нолипрела была изучена во многих международных и российских клинических исследованиях. Одно из них — российская программа СТРАТЕГИЯ (СравниТельная пРогрАмма по оценке эффекТивности нолипрЕла у пациентов с артериальной ГИпертензией с недостаточным контролем артериального давлениЯ). В этом исследовании изучалась эффективность фиксированной комбинации периндоприл/индапамид (нолипрела и нолипрела форте) у 1726 больных АГ с недостаточным контролем АД [8].

В ходе исследования OPTIMAX II изучалось влияние МС по критериям NCEP ATPIII на контроль АД у больных АГ, получающих нолипрел [9]. В это проспективное наблюдение длительностью 6 мес были включены 24 069 больных (56% мужчин, средний возраст 62 года, у 18% имелся СД, среднее АД при включении 162/93 мм рт.ст., МС у 30,4%). Частота нормализации АД составила от 64 до 70% в зависимости от режима назначения нолипрела форте — как начальная терапия, замена или дополнительная терапия, и не зависела от наличия МС.

Адекватный контроль за уровнем АД с помощью комбинированного препарата нолипрел А форте обеспечивает органопротекцию. В исследовании PICXEL было показано, что применение фиксированной комбинации нолипрела форте более эффективно уменьшает гипертрофию левого желудочка, чем монотерапия высокими дозами ингибитора АПФ эналаприла, и обеспечивает лучший контроль АД [10]. Это было первое исследование, в котором изучалось влияние на гипертрофированный миокард комбинированного препарата в качестве стартовой терапии.

По данным исследования PREMIER (Preterax in Albuminuria Regression), нолипрел форте в большей степени, чем эналаприл в высокой дозе 40 мг, уменьшал выраженность альбуминурии у больных СД 2-го типа и АГ, причем независимо от влияния на уровень АД [11]. В этом контролируемом исследовании принял участие 481 больной с СД 2-го типа, АГ и МАУ. Больные были рандомизированы в 2 группы, получавших либо комбинацию периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг (увеличение до 8 мг и 2,5 мг соответственно), либо эналаприл 10 мг (увеличение до 40 мг при необходимости) в течение 12 мес.

Применение фиксированной комбинации нолипрел форте у больных СД 2-го типа в исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and VAscular disease — preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) значительно снизило риск развития основных ССО, включая смерть [12]. В исследование были включены 11 140 больных с СД 2-го типа и высоким риском развития осложнений. В ходе длительного наблюдения (в среднем 4,3 года) относительный риск развития основных макро- и микрососудистых осложнений (первичная конечная точка) достоверно снизился на 9% (р=0,04). Лечение нолипрелом у больных СД 2-го типа привело к достоверному снижению риска смерти от всех причин на 14% (р=0,03) и от сердечно-сосудистых причин на 18% (р=0,03). В группе активного лечения был достоверно ниже риск развития коронарных осложнений на 14% (р=0,02) и почечных осложнений на 21% (рВо второй части исследования ADVANCE в группе интенсивного контроля уровня глюкозы в крови (больным назначался дополнительно диабетон МВ) [13] в группе интенсивной сахароснижающей терапии по сравнению с группой стандартной терапии произошло достоверное (на 10%) снижение риска развития комбинированной первичной конечной точки (см. выше) (р=0,013). При интенсивном контроле за уровнем гликированного гемоглобина наблюдалось значительное снижение относительного риска развития микрососудистых осложнений (14%; р=0,014), главным образом за счет снижения риска развития почечных осложнений (21%; р=0,006), одного из наиболее грозных и тяжелых последствий СД, которые служат причиной смерти у каждого пятого больного СД. Кроме того, отмечено 30% снижение МАУ (pВ дальнейшем были проанализированы результаты влияния контроля за уровнем АД с помощью нолипрела форте у больных СД 2-го типа на риск развития почечных осложнений в исследовании ADVANCE [14]. АД-снижающий режим комбинации периндоприл + индапамид обеспечивал нефропротекцию у всех больных СД 2-го типа, даже у лиц с исходным АД меньше 120/70 мм рт.ст.

В 2010 г. [15] были представлены новые данные по оценке влияния комбинации нолипрела форте на риск развития ССО и почечных осложнений у больных СД 2-го типа и хронической болезнью почек (ХБП), диагностированным по определению скорости клубочковой фильтрации. Из 10 640 больных, включенных в исследование ADVANCE, у 6125 не было нарушений почечной функции; у 2482 больных была I—II стадия и у 2033 больных — III стадия ХБП. Терапевтические выгоды от добавления нолипрела форте к лечению больных СД 2-го типа в виде снижения риска развития ССО, почечных осложнений и смертности были получены у всех больных независимо от исходного состояния функции почек, причем наибольшее снижение абсолютного риска отмечалось у больных с ХБП.

На ежегодном конгрессе ЕОАГ в июне 2010 г. был представлен доклад L. Ruilope и соавт., в котором проанализированы результаты наиболее крупных исследований по оценке влияния препаратов, действующих на активность ренин-ангиотензиновой системы, на почечные исходы у больных СД 2-го типа [16]. Было показано (см. таблицу), что только в одном исследовании ADVANCE фиксированная комбинация нолипрел форте не только снизила риск прогрессирования почечной недостаточности, но и улучшила выживаемость.

Таблица. Снижение МАУ и влияние на смертность

Исследование Лечение Средний период наблюдения (лет) АД (мм рт. ст.) активное лечение против контроля (Микро) альбуминурия Почечные события против контроля (РОР) Смертность (РОР) Смертность в контрольной группе (на 1000 пациентов в год) первичная профилактика вторичная профилактика общая от ССЗ IDNT1 n=1715 Ирбесартан vs плацебо 2,6 -3,3 - - - 23%** p=0,003 нд +8% нд 65 RENAAL2 n=1513 Лозартан vs плацебо 3,4 -2 - -35% p<0,001 -25%** p=0,006 -2% нд - 66 IRMA 23 n=590 Ирбесартан vs плацебо 2 -3 - -38% p<0,001 -68%*** p<0,001 - - - ADVANCE4,5 n=11140 Нолипрел А форте vs плацебо 4,3 -5,6 -21% p<0,0001 -22% p=0,001 -21%*** p<0,0001 -14% p=0,025 -18% p=0,027 20 ONTARGET RENAL6 n=25620 Телмисартан vs рамиприла 4,7 -2,4 -6% нд -17% нд +9%† нд -2% нд - 25 TRANSCEND RENAL7 n=5927 Телмисартан vs плацебо 4,7 -4 -23% p=0,001 -42% p=0,018 +29%† нд +5% нд - 25 DIRECT* n=5231 Кандесартан vs плацебо 4,7 -2,6 -5% нд - -5,53%' p=0,024 - - - Примечание. * — замедление прогрессирования альмубинурии; ** — удвоение уровня креатинина в сыворотке крови; *** — диабетическая нефропатия; † — терминальная почечная недостаточность; ‡ — ежегодная величина изменения альмубинурии; АД — артериальное давление; ОР — отношение рисков; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; нд — недостоверно.

Исследование СТРАТЕГИЯ А: новые доказательства эффективности комбинированной терапии

Одновременно с появлением препарата нолипрел А в нашей стране специалистами РМОАГ было инициировано проведение крупной российской программы улучшения контроля за АД у больных АГ СТРАТЕГИЯ А (РоСсийская программа по оценке эффекТивности нолипРела А форТе у пациентов с артЕриальной ГИпертонией высокого риска и недостаточным контролем артериального давления) в целях изучения возможности оптимизации лечения больных АГ с помощью присоединения новой формы фиксированной комбинации периндоприла аргинина/индапамида (нолипрел А форте) [17].

В рамках программы 460 поликлинических кардиологов и терапевтов из 56 городов России осуществляли отбор 3680 больных АГ из группы высокого и очень высокого риска. Несмотря на постоянный в течение не менее 4 недель прием антигипертензивных препаратов, у включенных в исследование больных сохранялось систолическое АД (САД) >140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД (ДАД) >95 мм рт.ст. Антигипертензивнная терапия при включении в программу была представлена β-адреноблокаторами, АК, ингибиторами АПФ (кроме престариума А), диуретиками (кроме арифона, арифона ретард), препаратами центрального действия, БРА в виде монотерапии или свободных комбинаций. К предшествующей антигипертензивной терапии всем включенным в исследование больным была назначена комбинация периндоприла аргинин/индапамид (нолипрел А форте 1 таблетка в сутки). Больным, ранее получавшим ингибиторы АПФ или диуретики с антигипертензивной целью, эти препараты заменяли нолипрелом А форте со следующего дня терапии. В дальнейшем через 4 нед терапии при уровне САД ≥130 мм рт.ст. и/или ДАД ≥80 мм рт.ст. дозу нолипрела А форте удваивали (2 таблетки в сутки).

Двенадцатинедельный период активного наблюдения завершили 2296 больных АГ с высоким и очень высоким риском развития ССО (31% мужчин и 69% женщин) в возрасте 57,1 года. Исходное клиническое АД составило 159,6/95,5 мм рт.ст. Через 4 нед отмечалось достоверное и клинически значимое снижение САД до 135 мм рт.ст. (рДля достижения целевого уровня АД увеличение дозы нолипрела А форте (2 таблетки) потребовалось у 513 больных, у которых САД снизилось со 164,3 до 133,7 мм рт.ст. (–30,9 мм рт.ст.; рНедавно были опубликованы результаты проспективного исследования SKIF-2, целью которого стали изучение возможности проведения интенсивной антигипертензивной терапии в условиях обычной клинической практики и оценка влияния такой терапии на функцию почек у больных СД 2-го типа [18].

В исследование были включены 637 пациентов, страдающих СД 2-го типа. При выявлении повышенного АД (более 130/80 мм рт.ст.) пациентам назначали лечение нолипрел А форте по 1 таблетке 1 раз в день утром. В отсутствие исходной антигипертензивной терапии препарат назначали в режиме монотерапии, если больные получали антагонисты кальция или β-адреноблокаторы, нолипрел А форте добавляли к текущей терапии. Больным, которые исходно получали ингибитор АПФ/БРА или комбинированные препараты на их основе, это лечение отменяли, и назначали нолипрел А форте. В случае достижения целевых уровней АД менее 130/80 мм рт.ст. пациенту рекомендовали продолжать прием препарата в прежней дозе; при выявлении повышенного уровня АД дозу нолипрела А форте увеличивали до 2 таблеток 1 раз в день.

В результате лечения было достигнуто значительное снижение САД и ДАД. В абсолютных цифрах снижение САД за период лечения составило 34,7 мм рт.ст., ДАД — 16,5 мм рт.ст. (рРис. Снижение АД у больных, получавших 2 таблетки нолипрела А форте в сутки.

САД — систолическое артериальное давление); ДАД — диастолическое артериальное давление.

Через 12 нед лечения АД поддерживалось на целевом уровне у 73,3% больных.

Таким образом, результаты, полученные при проведении проспективного исследования SKIF-2, позволяют утверждать, что у больных СД 2-го типа назначение антигипертензивного препарата нолипрел А форте в дозе 1 и 2 таблетки в день однократно позволяет достичь существенного снижения абсолютных значений САД и ДАД.

Недавно появилась новая дозировка нолипрела А — нолипрел А Би-форте — фиксированная комбинация периндоприл аргинина 10 мг и индапамида 2,5 мг. Она рекомендуется в первую очередь больным с неконтролируемым АД на фоне 2 антигипертензивных препаратов, включая диуретик, вместо ранее проводимой терапии, и у больных с недостаточным снижающим АД на фоне нолипрела А форте путем замены его на 1 таблетку нолипрела А Би-форте. Такое лечение не только будет способствовать улучшению контроля за уровнем АД, но и позволит в полной мере реализовать органопротективный потенциал и благоприятное влияние на прогноз (снижение смертности) этой фиксированной комбинации.