Принципы терапии острых миелоидных лейкозов

Парадигма терапии острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) основана на анализе различных клинических и биологических данных, которые определяют разный ответ и выживаемость.

Клинические данные включают ОМЛ вследствие предшествующей терапии, ОМЛ после предшествующих гематологических нарушений и ОМЛ у пожилых.

В первую очередь были выделены пациенты с повторяющимися специфическими для острых миелоидных лейкозов цитогенетическими аномалиями в связи с различным ответом на терапию индукции и выживаемость после химиотерапии или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Пациенты, представляющие разные биологические подтипы ОМЛ и разную генетику, ведут к фенотипической разнице.

Основными целями терапии ОМЛ, как и других вариантов острых лейкозов, является полная эрадикация лейкозного клона, восстановление нормального кроветворения и достижение длительной безрецидивной ремиссии или выздоровления.

Лечение острых миелоидных лейкозов является длительным многоэтапным и многокомпонентным процессом, включающим несколько этапов терапии:

- индукция ремиссии - максимально быстрое и значительное сокращение массы лейкозного клона и достижение полной ремиссии; - консолидация ремиссии - закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта путем дальнейшего уменьшения количества оставшихся лейкозных клеток; - поддерживающая терапия - продолжение цитостатического воздействия на возможно оставшийся лейкозный клон; при выполнении некоторых программ консолидизирующей терапии с или без ТГСК выполнение поддерживающей терапии не предусматривается; - профилактика нейролейкемии - проводится при всех вариантах острых миелоидных лейкозов с исходным уровнем лейкоцитов выше 30,0х10 9 /л.

Основополагающим принципом лечения ОМЛ является также необходимость проведения полноценной вспомогательной терапии, направленной на профилактику осложений и их лечение. Если при лечении сопутствующей патологии отмечается увеличение количества лейкоцитов, процентного содержания бластных клеток в периферической крови или исходное количество лейкоцитов составляет 100,0х10 9 /л и более, рекомендуется к терапии осложнений добавить гидроксимочевину в дозе 100 мг/кг/сутки и в случае необходимости для профилактики синдрома лизиса опухоли выполнить плазмаферез.

Профилактика нейролейкемии с помощью интратекальных введений проводится при миеломонобластном (М4) и монобластном (М5) вариантах ОМЛ, при лейкоцитозе более 30,0х10 9 /л и при всех формах ОМЛ с экстрамедуллярными поражениями. Диагностическая люмбальная пункция выполняется у всех пациентов с ОМЛ. (Савченко В.Г. и др., 2014).

Разработанные ранее схемы химиотерапии не учитывали в целом значения мутационного статуса и разделения пациентов по прогностическим группам. Следует отметить, что некоторые из них не потеряли своей значимости при использовании в качестве дифференцированной терапии с учетом дополнительных прогностических факторов.

В качестве терапии индукции острых миелоидных лейкозов по-прежнему широко применяется протоколы «3+7» или «3+10», которые включают:

- цитарабин 100-200 мг/м2 постоянной внутривенной инфузией, на протяжении 7-10 дней; - даунорубицин 60 мг/м2 внутривенно 1-3 дни, или - идарубицин 12 мг/м2 внутривенно 1-3 дни, или - митоксантрон 12 мг/м2 внутривенно 1-3 дни.

После выполнения такого протокола (два курса индукции и два курса консолидации ремиссии с интервалами 28 дней) рекомендовалось выполнение ротационной поддерживающей терапии (ежемесячные циклы «5+2», «5+ЦФ», «5+6-МП», «5+VCR+PRED») на протяжении двух лет. Однако были разработаны и другие протоколы, в которых использовались высокие дозы цитарабина и другие режимы его введения.

К таким протоколам относятся:

- Протокол CALGB: в качестве индукции проводится один цикл «3+7»; в качестве консолидации - четыре цикла HiDAC: цитарабин 3 г/м 2 раза в сутки внутривенно в 1, 3, 5, 7 дни. В качестве поддерживающей терапии проводятся четыре курса «5+2».

- Протокол FLAG-Ida: флюдарабин 30 мг/м внутривенно в течение 30 мин. в 1-5 дни, цитарабин 2 г/м внутривенно 4-часовой инфузией спустя 4 часа после введения флюдарабина в 1-5 дни, идарубицин 10 мг/м внутривенно 1-3 дни. За день до начала курса начинают введение Г-КСФ в дозе 300 мкг/м ежедневно до восстановления показателей периферической крови.

В дальнейшем могли проводиться идентичные или аналогичные циклы. При наличии резистентности протокол дополнялся введением гентузумаба озогамина (GO) в дозе 9 мг/м в восьмой день цикла (протокол FLAG-I+GO).

J.M. Rowe et al. выдвигают следующую концепцию терапии пациентов с острыми миелоидными лейкозами:

- У пациентов с нормальным кариотипом (НК-ОМЛ) и отсутствием мутаций генов FLT3-ITD, NPM1 и CEBPA рекомендуется проведение индукционной терапии даунорубицином 90 мг/м2 х 3 дня в сочетании с цитарабином 100 мг/м2 х 7 дней. Допустима доза даунорубицина, промежуточная между 60 мг/м2 и 90 мг/м2. В качестве постремиссионной терапии можно рассматривать алло-ТГСК от HLA-идентичного сиблинга с использованием миелоаблативного кондиционирования. Не рекомендуется «резервирование» алло-ТГСК после развития рецидива.

- У пациентов с НК-ОМЛ и мутантным геном FLT3-ITD рекомендации по терапии индукции и постремиссионной терапии должны основываться на цитогенетических и молекулярных детерминантах или на наличии ремиссии только после двух циклов индукции. При отсутствии сиблинга в качестве постремиссионной терапии рекомендуется алло-ТГСК от неродственного гистосовместимого донора. При отсутствии мутации гена FLT3-ITD или других признаков высокого риска пациенты с НК-ОМЛ должны получать два цикла консолидационной терапии высокими дозами цитарабина с последующей ауто-ТГСК.

- У пациентов с одиночной точечной мутацией в сочетании с мутацией c-KIT необходимо дополнительно определить мутационный статус FLT3-ITD, NPM1 и CEBPA. Поскольку у этих пациентов определяется высокий лейкоцитоз, часто необходимо проведение лейкафереза или назначение гидроксимочевины с целью снижения количества лейкоцитов ниже 50,0х10 9 /л. В дальнейшем рекомендуется проведение стандартной терапии индукции; профилактика нейролейкемии в принципе не рекомендуется. В качестве постремиссионной терапии рекомендована алло-ТГСК от HLA-идентичного сиблинга или альтернативного донора.

- У пожилых пациентов с ОМЛ рекомендуется проведение стандартной терапии индукции с дозой рубомицина не ниже 60 мг/м х 3 дня. Цитогенетические данные не меняют тактики лечения. В качестве постремиссионной терапии рекомендуется проведение одного цикла консолидационной терапии с высокой дозой цитарабина. При наличии HLA-совместимого донора пациента надо рассматривать как кандидата на алло-ТГСК в первой ремиссии с проведением RIC без проведения любой консолидационной терапии; исключением являются пациенты с неблагоприятными цитогенетическими данными.

- У пациентов с комплексным кариотипом или вторичным, относящимся к терапии острых миелоидных лейкозов, при наличии рецидива необходим мониторинг на наличие мутаций генов FLT3-ITD, NPM1 и CEBPA, поскольку они часто выявляются у этих пациентов. Нет данных, что какой-либо режим является наиболее эффективным; также нет данных об эффективности высоких доз цитарабина как сальважного режима в консолидации, в частности, после длительной первой ремиссии. Терапию реиндукции необходимо проводить митоксантроном и этопозидом, поскольку любые протоколы, не включающие цитарабин, одинаково эффективны для пациентов в рецидиве. После достижения второй ремиссии эти пациенты должны рассматриваться как кандидаты для алло-ТГСК без проведения дополнительной консолидационной терапии. Если нет приемлемого сиблинга, рекомендуется алло-ТГСК во второй ремиссии от альтернативного донора.

К. Seiter et al. (2013) предлагают следующие протоколы для лечения ОМЛ. Для пациентов группы благоприятного прогноза в возрасте моложе 60-65 лет и для отдельных пациентов в возрасте до 75 лет рекомендуется проведение интенсивной терапии, которая включает терапию индукции ремиссии и постремиссионную терапию (консолидацию). Пациентам, не входящим в группу благоприятного прогноза, рекомендуется выполнение ТГСК в первой ремиссии.

Пациентам в возрасте 70-75 лет или моложе, с наличием коморбидности, рекомендуется проведение терапии низкой интенсивности. Однако отдельным пациентам этой группы при быстром прогрессировании заболевания может проводиться интенсивная терапия.

Рекомендации по терапии для пациентов 60 лет:

Для этой группы пациентов нет стандартной терапии. Можно рекомендовать терапию низкой интенсивности для пациентов >60 лет: 5-азацитидин 75 мг/м в/венно или подкожно 1-7 дни каждые 4-5 недель или децитабин 20 мг/м2 в/венно 1-5 дни каждые 4-5 недель или малые дозы цитарабина 20 мг подкожно 2 раза в день 1-10 дни каждые 4 недели.

У пациентов с лейкоцитозом выше 30,0х10 9 /л при неудовлетворительном ответе на терапию низкой интенсивности можно попытаться провести терапию как у более молодых пациентов (учесть плохую переносимость).

Терапия пациентов старше 75 лет:

Альтернатива стандартной терапии индукции должна рассматриваться у пациентов 75 лет или старше в связи с соматическим статусом (2-3 балла по PS), коморбидностью или дисфункцией органов. В рандомизированных исследованиях малые дозы цитарабина (20 мг дважды в день в течение 10 дней) оказали лучший эффект на общую выживаемость, чем гидроксимочевина (при количестве лейкоцитов менее 10,0х10 9 /л).

Но поскольку разница невелика, можно рекомендовать прием гидроксимочевины в качестве поддерживающей терапии. Применение малых доз цитарабина не рекомендуется у пациентов с неблагоприятной цитогенетикой. Эффект от применения режима «3+7» в этой возрастной группе колеблется в разных исследованиях от 10% до 50%.

Для пациентов 75 лет или старше с хорошим соматическим статусом, отсутствием коморбидности выбор терапии должен основываться на цитогенетических данных и в меньшей степени - на варианте острых миелоидных лейкозов (первичный или вторичный). Пациенты старше 66 лет с CZF-ОМЛ имели выход в полную ремиссию в 75% случаев и летальность 16%.

Некоторые из этих пациентов являлись кандидатами для более агрессивной химиотерапии, включая умеренные дозы цитарабина. Современные данные согласуются с тем, что пациенты старше 60 лет с НК-ОМЛ и мутантным NPM1 (с FLT3-ITD или без) выигрывают от стандартного режима «3+7».

Рекомендации по терапии при рецидиве или при рефрактерности (протоколы)

МЕС: этопозид 80 мг/м в/венно - 1 час плюс цитарабин 1 г/м в/венно - 6 часов плюс митоксантрон 6 мг/м ; все три препарата вводятся в 1-6 дни; или

CLAG-M: кладрибин 5 мг/м в/венно - 2 часа 1-5 дни плюс цитарабин 2 мг/м2 в/венно - 4 часа 1-5 дни (через 2 часа после кладрибина) плюс митоксантрон 10 мг/м2 в/венно 1-3 дни плюс фильграстим 300 мкг 0-5 дни или FLAG-IDA: флюдарабин 30 мг/м2/день в/венно 30 мин. 1-5 дни, цитарабин 2 г/м2/день в/венно 4 часа (через 4 часа после флюдарабина) 1-5 дни, идарубицин 10 мг/м /день в/венно 1-3 дни, фильграстим 5 мкг/кг/день подкожно с 6 дня до нормализации количества нейтрофилов.

NCCN (National Comprehensive Cancer Network, 2014) предлагает следующие варианты терапии ОМЛ в зависимости от возраста пациентов с учетом наличия первичности ОМЛ и наличия цитогенетических и молекулярных аномалий.

Пациенты моложе 60 лет:

Терапия индукции: стандартная доза цитарабина 100-200 мг/м2 постоянной инфузией х 7 дней с идарубицином 12 мг/м или даунорубицином 60-90 мг/м или - высокая доза цитарабина 2-3 г/м (HiDAC) каждые 12 часов х 3 дня с идарубицином 12 мг/м2 или даунорубицином 45-60 мг/м х 3 дня.

Постиндукционная терапия после стандартной дозы цитарабина в индукции:

- при наличии бластоза в костном мозге выше 5% - высокая доза цитарабина или стандартная доза цитарабина с идарубицином или даунорубицином; - при достоверной циторедукции с низким количеством бластов - стандартная доза цитарабина с идарубицином или даунорубицином.

Постиндукционная терапия после высокой дозы цитарабина в индукции:

- при наличии бластоза в костном мозге выше 5% - алло-ТГСК от родственного или неродственного гистосовместимого донора; - при достоверной циторедукции с низким количеством бластов - наблюдение.

Постремиссионная терапия зависит от прогностической группы риска.

Пациенты группы благоприятного прогноза:

- высокая доза цитарабина 1,5-3 г/м инфузионно в течение 3 ч. 2 раза в сутки 1, 3, 5 дни - 3-4 цикла в качестве поддерживающей терапии или - 1-2 цикла высокодозной, основанной на цитарабине, консолидационной терапии с последующей алло-ТГСК.

При наличии мутации c-KIT терапия проводится по принципам терапии пациентов группы промежуточного или неблагоприятного прогноза с алло-ТГСК от родственного или неродственного гистосовместимого донора.

Пациенты группы промежуточного прогноза:

- алло-ТГСК от родственного или неродственного гистосовместимого донора или - 1-2 цикла высокодозной основанной на цитарабине консолидационной терапии с последующей алло-ТГСК или - высокая доза цитарабина 1,5-3 г/м инфузионно в течение 3 ч. 2 раза в сутки 1, 3, 5 дни - 3-4 цикла.

Пациенты группы неблагоприятного прогноза:

- алло-ТГСК от родственного или неродственного гистосовместимого донора или - 1-2 цикла высокодозной основанной на цитарабине консолидационной терапии с последующей ауто-ТГСК, если нет приемлемого донора для алло-ТГСК.

Пациенты старше 60 лет:

Терапия индукции пациентов группы благоприятного прогноза первичного острого миелоидного лейкоза:

- стандартная доза цитарабина (100-200 мг/м постоянной инфузией х 7 дней) с идарубицином 12 мг/м2 х 3 дня или даунорубицином 45-60 мг/м2 х 3 дня или митоксантроном 12 мг/м2 х 3 дня или - терапия малой интенсивности (подкожное введение цитарабина) или 5-азацитидина или децитабина или - введение клофарабина 30 мг/м при нормальной функции почек.

Терапия индукции пациентов группы неблагоприятного прогноза или при вторичном ОМЛ:

- терапия малой интенсивности (5-азацитидин, децитабин) или - терапия промежуточной интенсивности (клофарабин при нормальной функции почек) или стандартная доза цитарабина (100-200 мг/м2 постоянной инфузией х 7 дней) с идарубицином 12 мг/м2 х 3 дня или даунорубицином 45-60 мг/м2 х 3 дня или митоксантроном 12 мг/м х 3 дня.

При наличии коморбидности (PS>2) - терапия малой интенсивности (5-азацитидин, децитабин или подкожно цитарабин) или поддерживающая терапия (гидроксимочевина, гемокомпонентная терапия).

Постиндукционная терапия:

- при достоверной циторедукции с низким количеством бластов - дополнительная терапия цитарабином в стандартных дозах с идарубицином или даунорубицином или митоксантроном - или алло-ТГСК у пациентов, которым возможно ее проведение, при кондиционировании редуцированной интенсивности (RIC); - при высоком (более 5%) количестве бластов -поддерживающая терапия.

Постремиссионная терапия при полной ремиссии:

- алло-ТГСК c выполнением RIC или - стандартная доза цитарабина (100-200 мг/м2/день х 5-7 дней 1 -2 цикла ± идарубицин или даунорубицин или цитарабин в дозе 1,5-3 г/м /день при хорошем соматическом статусе, нормальной функции почек в благоприятной прогностической группе НК-ОМЛ или - продолжить терапию малой интенсивности (5-азацитидин, децитабин) каждые 4-6 недель до наступления рецидива.

Постремиссионная терапия при рецидиве:

- алло-ТГСК при выполнении RIC или поддерживающая терапия.

Выбор постремиссионной терапии основан на вероятности рецидива. При высоком риске стандартом является выполнение алло-ТГСК в первой полной ремиссии. При низком риске хороший эффект оказывает высокодозная химиотерапия. Однако у многих пациентов группы низкого риска рецидивов не бывает, и некоторые пациенты группы высокого риска лечатся без выполнения трансплантации.

Тактика выбора для проведения/непроведения ТГСК основана:

- на стратификации риска (учет клинических, цитогенетических и молекулярных маркеров), - на наличии донора (при проведении алло-ТГСК), - на сопоставимости эффекта при ТГСК от сиблинга или неродственного HLA-совместимого донора, - на возможности получения лучшего эффекта при наличии неродственного донора.

При решении о выполнении алло-ТГСК в первой ремиссии существуют затруднения, поскольку данные клинических исследований и метаанализа трудно интерпретировать по следующим причинам:

- разные варианты предтрансплантационной терапии; - разное время рандомизации; - разное количество трансплантированных пациентов в разных исследованиях; - различные типы посттрансплантационной терапии и отсутствие контрольной группы; - различия в выделении подтипов острых миелоидных лейкозов на основании данных молекулярного исследования.

Модификация стандартной терапии не является значимым фактором эффективности, за исключением применения дифференцировочных препаратов при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ).

Cчитается, что все пациенты с ОМЛ с комплексным или моносомальным цитогенетическим кариотипом при хорошем соматическом статусе являются кандидатами для алло-ТГСК. Пациенты с мутацией FLT3 или цитогенетическим нормальным «трижды отрицательным» (отсутствие сочетанных FLT3, CEBPA, NPM1 мутаций) статусом могут быть рекомендованы для алло-ТГСК.

Пациентам, которым не выполнены молекулярно-генетические исследования на момент установления диагноза, рекомендуется выполнение алло-ТГСК в первой полной ремиссии (Савченко В.Г. и др., 2014).

В качестве предтрансплантационной терапии при ОМЛ в первой ремиссии считается достаточным выполнение цикла индукции ремиссии, включающим даунорубицин 90 или 60 мг/м2 х3 дня плюс цитарабин 100-200 мг/м дважды в день на протяжении 7 дней. Ретроспективный анализ не выявил преимуществ при дополнительном проведении консолидации перед алло-ТГСК.

Показания для алло-ТГСК у молодых пациентов с острым миелоидным лейкозом в первой полной ремиссии приведены в табл. 15 (S. Couban, CBMTG Annual Meeting, Winnipeg, 2013).

Таблица 15. Показания для алло-ТГСК у пациентов с ОМЛ моложе 60 лет

По данным MDACC, алло-ТГСК от пожилого сиблинга более эффективна, чем алло-ТГСК от молодого неродственного гистосовместимого донора. Однолетняя выживаемость после миелоаблативного кондиционирования при ОМЛ у пациентов в возрасте менее 50 лет составила при родственном HLA-совместимом доноре 78%, при неродственном гистосовместимом доноре - 65%.

Мнения об эффективности ТГСК без достижения ремиссии (в рецидиве) противоречивы в связи с низкой общей выживаемостью (около 10%). Кроме того, эффективной антилейкозной стратегией является проведение предтрасплантационной высокодозной химиотерапии (что не всегда подтверждено в исследованиях других групп).

Необходимо учитывать эффект «трансплантат против лейкоза» при острых миелоидных лейкозах, поскольку реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), особенно тяжелая РТПХ, снижает риск рецидива после алло-ТГСК, хотя это подтверждено не во всех исследованиях. Однако, поскольку алло-ТГСК сопряжена с проведением цитотоксической терапии, особого внимания требует проведение терапии сопровождения.

К тому же имеющиеся трудности при рандомизации групп пациентов не всегда позволяют сделать достоверные выводы об эффективности той или иной методики. Не отработаны в полной мере вопросы, когда и как выполнять алло-ТГСК: в первой или второй полной ремисии; при отсутствии эффекта от первичной терапии индукции или при рецидиве/рефрактерности течения заболевания. Нет четких рекомендаций, когда целесообразно применять миелоаблативный или редуцированный режим кондиционирования.

С.Н. Бондаренко и др. считают, что решающим показанием к алло-ТГСК в первой ремисии является наличие факторов риска развития рецидива. Особое значение при этом имеют цитогенетические и молекулярно-биологические факторы. В связи с этим пациентов делят на три группы риска.

Пациенты благоприятной группы риска составляют 10-20%. К прогностическим факторам в этой группе относятся: кариотип t(8;21)(q22;q22); inv(16)(p13.1;q22) или t(16;16)(p13.1;q22); мутации в генах NPM1, CEBPA. Авторы отмечают, что алло-ТГСК в этой группе в первой ремиссии не имеет преимуществ в сравнении с химиотерапией.

Доля пациентов высокой группы риска составляет 30-40%: кариотип inv(3)(q21;q26) или t(3;3)(q21;q26.1); t(6;9)(p23;q34); t(v;11)(v;q23); -5 или del(5q); -7; abn(17p); комплексный кариотип. Алло-ТГСК (как родственная, так и не родственная) в этой группе в первой ремиссии показана как общепринятый стандарт, поскольку результаты при алло-ТГСК существенно выше, чем при химиотерапии.

Остальные пациенты (40-50%) относятся к группе промежуточного прогноза. У них имеет место нормальный кариотип и отсутствуют патологические молекулярно-биологические маркеры; вопрос о необходимости выполнения алло-ТГСК в первой ремиссии в этой группе пациентов до конца не уточнен.

В случае рецидива достижение второй полной ремиссии является абсолютным показанием для выполнения алло-ТГСК. Возможно единственное исключение - ОПЛ при отрицательном молекулярном исследовании костного мозга на наличие транскрипта PML/RARA. По данным J.Rowe et al., при наличии рецидива 5-летняя выживаемость при ОМЛ у пациентов моложе 55 лет составляет 11%, старше 55 лет - 6%.

Рекомендации по выполнению алло-ТГСК во второй ремиссии основываются на том, как долго пациент чувствовал себя хорошо и имеется ли донор. В области противоречий остается вопрос предельного возраста для алло-ТГСК, и по каким критериям рассматривать ухудшение состояния. Четкие показания для алло-ТГСК во второй ремиссии не учитывают того, что пациент мог выиграть при более ранней алло-ТГСК.

Отдельно необходимо остановиться на проблеме терапии острого промиелоцитарного лейкоза. Согласно классификации ВОЗ (2008), ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA относится к острым миелоидным лейкозам с повторяющимися генетическими аномалиями и включен в группу благоприятного прогноза. До настоящего времени терапия острого промиелоцитарного лейкоза проводится по наиболее эффективному протоколу AIDA испанской группы PETHEMA.

Протокол состоит из следующих этапов:

- курс индукции ремиссии идарубицином 12 мг/м во 2, 4, 6, 8 дни на фоне приема АТРА (полностью трансретиноевой кислоты) в дозе 45 мг/м2 с 1-го по 30-й дни; - три курса консолидации ремиссии с интервалами в 28 дней; первый курс - идарубицин 5 мг/м2 1-4 дни; второй курс - митоксантрон 12 мг/м2 1-5 дни; третий курс - идарубицин 12 мг/м в 1-й день; все курсы консолидации сочетаются с приемом АТРА в дозе 45 мг/м2 1-15 дни; - постоянная поддерживающая терапия в течение двух лет 6-меркаптопурином 50 мг/м /день, метотрексатом 15 мг/м еженедельно, АТРА 45 мг/м2 1-15 дни каждые три месяца.

Мониторинг МОБ проводится после каждого курса терапии индукции и консолидации, а затем каждые три месяца на протяжении двух лет.

Одним из самых грозных осложнений терапии АТРА является дифференцировочный синдром. Вероятность его развития средней степени тяжести выше у пациентов с уровнем лейкоцитов в дебюте заболевания выше 10,0х10 9 /л, а тяжелой степени - при уровне лейкоцитов выше 5,0х10 9 /л и уровнем креатинина выше нормы в начале лечения.

С 2007 г. исследуется возможность терапии ОПЛ без применения цитостатических препаратов, а именно применение триоксида мышьяка (АТО, Трисенокс) в сочетании с АТРА у больных ОПЛ группы промежуточного и низкого риска.

Показано, что данный протокол менее токсичен, чем протокол AIDA, а двухлетняя общая выживаемость и бессобытийная выживаемость больных острым промиелоцитарным лейкозом, которым проводили терапию по протоколу АТО+АТРА, несколько выше, чем при применении протокола AIDA. Поэтому протокол АТО+АТРА считается эталонной программой лечения пациентов с ОПЛ и лечение de novo острого промиелоцитарного лейкоза по этому протоколу без применения цитостатических препаратов должно проводиться до наступления рецидива.

В 2012 г. для лечения ОПЛ предложен протокол APML4 (Island et al).

Протокол включает следующие этапы:

индукция ремиссии: ATRA 45 мг/м /день, разделенная на 2 приема, 1-36 дни; - идарубицин 12 мг/м /день в/венно (возраст 1-60 лет), 2-й, 4-й, 6-й, 8-й дни;

- АТО 0,15 мг/кг/день в/венно 2-часовой инфузией, 9-36 дни; - преднизолон 1 мг/кг/день перорально 1-10 дни или при снижении количества лейкоцитов ниже 1,0х10 9 /л или при развитии дифференцировочного синдрома.

Во время индукции ремиссии проводится гемокомпонентная сопроводительная терапия с введением препаратов один-два раза в день до достижения следующих показателей:

- количество тромбоцитов >30,0х10 9 /л; - нормализация протромбинового времени и нормализация АЧТВ; - уровень фибриногена >1,5 г/л.

1-й цикл консолидации (3-4 недели после окончания курса индукции ремиссии):

- ATRA 45 мг/м /день перорально, разделенная на два приема, 1-28 дни; - АТО 0,15 мг/кг/день в/венно 2-часовой инфузией, 1-28 дни.

2-й курс консолидации (3-4 недели после 1-го курса консолидации):

- ATRA 45 мг/м /день перорально, разделенная на два приема, 1-7, 15-21, 29-35 дни; - АТО 0,15 мг/кг/день в/венно 2-часовой инфузией, 1-5, 8-12, 15-19, 22-26, 29-33 дни.

Поддерживающая терапия, 8 циклов (начиная через 3-4 недели после окончания 2-го курса консолидации):

- ATRA 45 мг/м /день перорально, разделенная на два приема, 1-14 дни; - метотрексат 5-15 мг/м /в неделю перорально, 15-90 дни; - 6-меркаптопурин 50-90 мг/м /день перорально, 15-90 дни.