Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему: Рациональная антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций
Автореферат диссертации по медицине на тему Рациональная антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций
На правах рукописи
ИВАНОВ Дмитрий Валерьевич
РАЦИОНАЛЬНАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ СОВРЕМЕННЫХ ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ
.03.06 — Фармакология, клиническая фармакология
Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Старая Купавна - 2010
Работа выполнена в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора и ФГУП «Государственный научный центр по антибиотикам», г. Москва
доктор фармацевтических наук, профессор БУНЯТЯН Наталья Дмитриевна
заслуженный деятель науки Российской Федерации, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор ГУСЬКОВА Татьяна Анатольевна
доктор биологических наук, профессор МИТРОХИН Николай Михайлович
доктор медицинских наук, профессор ЖУРАВЛЕВА Марина Владимировна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»
Защита состоится «у//1» ¿¿/¿/¡Я^Л 2010 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 217.004.01 при Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) по адресу: 142450, Московская обл., Ногинский р-н, г. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 23.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ВНЦ
Ученый секретарь диссертационного совета Д 217.004.01
доктор биологических наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность темы. Внутрибольничные инфекции представляют серьезную проблему в современной клинической медицине. Они ухудшают прогноз для пациентов, увеличивают длительность госпитализации и стоимость лечения, способствуют внутрибольничному распространению антибиотикорезистенгаых штаммов (Сидоренко C.B., Яковлев C.B., 2003; Jarvis W.R., 1996; Tablan О.С., Anderson L.J., Besser R. et al., 2004).
По данным ВОЗ, в Англии ежегодно регистрируется до 5 тыс. случаев летальных исходов в результате госпитальных инфекций. В США у одного из каждых 136 госпитализированных пациентов развивается нозокомиальная инфекция, что составляет 2 млн случаев в год и приводит к 80 тыс. летальных исходов ежегодно (Венцель Р., Бревер Т., Бутцлер Ж.-П., 2003). По данным некоторых проспективных исследований, ежегодное количество нозокомиальных инфекций в Российской Федерации составляет не менее 2-2,5 млн (I— 1,5%), а ежегодные экономические потери — более 5 млрд руб. (Страчунский JLC., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др., 2007).
Несмотря на наблюдающееся в последние десятилетия возрастание роли грамположигельных возбудителей и грибов в этиологии нозокомиальных инфекций, существенное место занимают грамотрицательные микроорганизмы с множественной антибиотикорезистентностью, и прежде всего к бета-лактамам, фторхинсшонам и аминогаикозидам (Эйдельштейн М.В., Страчунский JI.C., Кречикова О.И. и др., 2005; Livermore D.M., 2002; Weidhagen GF„ Poirel L., Nordmann P., 2003).
Между тем в России до последнего времени не проводились крупные многоцентровые фармакоэпидемиологические исследования, которые давали бы реальные представления о том, какова ситуация с фармакотерапией современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикусгойчивых грамотрицательных бактерий и насколько врачебная практика соответствует показателям фармакодинамической активности
современных антимикробных препаратов в отношении резистентных к бета-лактамным антибиотикам штаммов грамотрицательных микроорганизмов.
Сегодня в Российской Федерации отсутствуют условия для отечественных фармацевтических производителей, готовых осуществлять финансирование всей цепочки — от разработки до внедрения оригинального препарата в лечебную практику. Применительно к создавшейся ситуации, экономически наиболее целесообразным становится выпуск импортозамещающих дженериков. Реальный путь решения технологических и экономических задач для российских фармкомпаний — производство современных, эффективных и безопасных генерических препаратов. В этой связи актуальным для клинических фармакологов является разработка унифицированных требований к оценке и экспертизе эффективности и безопасности генерических антимикробных препаратов. Поскольку данные о действии антибиотиков постоянно обновляются и уточняются, в такой непростой ситуации крайне важна научная информированность всех медицинских специалистов, начиная с клинических фармакологов лечебно-профилактических учреждений до главного внештатного специалиста — клинического фармаколога Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Учитывая вышеизложенное, представлялось важным провести комплексный фармакоэпидемиологический анализ использования системных антимикробных препаратов в Российской Федерации при современных внутрибольничных инфекциях с участием антибиотику стойчивых грамотрицательных бактерий. Очевидно, что проблема системной антимикробной фармакотерапии таких инфекционных осложнений в настоящее время требует детальных клинических и лабораторных исследований, теоретического и организационного осмысления, разработки и внедрения наиболее эффективных и рациональных подходов к решению указанной проблемы.
Цель работы. Изучить и проанализировать с позиций комплексного фармакоэпидемиологического исследования особенности системной антимикробной фармакотерапии современных госпитальных инфекций с участием антибиотикустончивых грамотрицательных бактерий и на основе полученных результатов предложить систему мероприятий, направленных на совершенствование этиологической диагностики и оптимизацию этиотропного лечения внутрибольничных инфекций в Российской Федерации.
1. Провести анализ потребления системных антимикробных лекарственных препаратов в лечебно-профилактических учреждениях здравоохранения для лечения современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотнкустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий.
2. Применительно к фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием атибиогикустойчивых грамотрицательных бактерий проанализировать номенклатуру целевых антимикробных лекарственных средств, входящих в соответствующие федеральные списки.
3. Изучить микробиологию современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотику стойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий и определить фармакодинамическую активность антимикробных лекарственных средств в отношении ведущих возбудителей.
4. Сравнить полученные в научно-исследовательской лаборатории показатели фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении коллекции клинических штаммов грамотрицательных бактерий с таковыми направленными из бактериологических лабораторий лечебно-профилактических учреждений данными, занесенными в
микробиологические регистрационные карты.
5. Определить бета-лакгамазную активность клинических штаммов ведущих грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных возбудителей современных внутрибольничных инфекций.
6. Установить взаимосвязь между показателями фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов и результатами ПЦР-диагностики наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз клинических штаммов ведущих грамотрицательных патогенов и предложить доступный для практики метод получения оперативной информации, касающейся прогнозирования клинической эффективности проводимой системной антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций.
7. Оценить клиническую эффективность примененных схем системной эмпирической антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотику стойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий.
Научная новизна. Впервые представлены результаты многоцентрового (29 лечебно-профилактических учреждений 15 городов Российской Федерации) комплексного анализа фармакотерапевтического использования в условиях многопрофильных стационаров системного антимикробного лечения современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотику стойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий. Установлено, что в структуре потребления антимикробных лекарственных средств доминировали антибиотики классов бета-лактамов, аминогликозидов и фторхинолонов. На большом клиническом материале с позиций комплексного
фармакоэпидемиологического анализа показано, что используемые в повседневной лечебной практике традиционные средства системной антимикробной
фармакотерапии в отношении полирезистентных штаммов грамотрицательных патогенов являются малоэффективными.
Получены данные фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов ведущих грамотрицательных возбудителей с помощью унифицированных методик. Определены in vitro препараты, которые обладают максимально высокой фармакодинамической активностью. Достоверно доказано, что определение фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении коллекции клинических штаммов грамотрицательных бактерий, проведенное бактериологическими лабораториями лечебно-профилактических учреждений, сопровождалось получением сомнительных результатов.
В ходе исследования установлено, что использование большинства препаратов класса бета-лакгамов ограничено за счет широкого распространения среди клинических штаммов ведущих грамотрицательных возбудителей продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) класса А группы 2Ье, тем самым вскрыты молекулярные механизмы их резистентности.
Впервые доказано, что в качестве самостоятельного и оперативного диагностического метода ПЦР-детекция генов наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз у штаммов грамотрицательных бактерий может быть применена для прогноза фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов. Для повышения специфичности ПЦР оптимизирована первичная аминокислотная структура праймеров, использованных для детекции генов бета-лактамаз.
Новизной отличаются результата, полученные при изучении клинической эффективности назначений системной эмпирической антимикробной фармакотерапии современных госпитальных инфекций различной локализации с участием ангибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий. Достоверно доказано,
что разные режимы антибиотикотерапии внутрибольничных хирургических инфекций и инфекций мочевыводящих путей являлись наиболее эффективными и экономически целесообразными.
Применительно к фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием
антибиотику стойчивых грамотрицательных бактерий, проанализирована номенклатура целевых антимикробных лекарственных средств, входящих в федеральные перечни, которые регламентируют использование препаратов в Российской Федерации. Полученные комплексные и достоверные данные на основе широкого клинического материала с учетом принципов доказательной медицины показали необходимость изменения и коррекции их номенклатуры.
Практическая значимость. В результате проведенного исследования было установлено, что антимикробными средствами с максимально высокой фармакодинамической активностью в отношении ведущих антибиотикустойчивых грамотрицательных возбудителей современных
внутрибольничных инфекций являются карбапенемы (имипенем и меропенем) и цефоперазон/сульбактам. На основании изученной фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств и установленной клинической эффективности примененных схем фармакотерапии современных госпитальных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий разработаны практические рекомендации по их рациональной системной эмпирической антимикробной фармакотерапии. Показана необходимость раннего скрининга и мониторирования внутрибольничных инфекционных осложнений по микробиологическим и генетическим маркерам.
Настоящим исследованием доказано, что ПЦР-детекция генов наиболее распространенных и клинически значимых
типов бета-лактамаз у штаммов грамотрицательных бактерий в качестве самостоятельного диагностического метода может быть применена для прогноза фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов.
Применительно к фармакотерапии современных внутриболышчных инфекций с участием
антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий, проведен анализ брендового насыщения фармацевтического рынка Российской Федерации препаратами имипенема, меропенема и цефоперазона/сульбактама. Показана острая необходимость создания доступной для медицинских работников и пациентов национальной централизованной базы данных по оригинальным и воспроизведенным лекарственным препаратам, в которой будет содержаться объективная информация о терапевтической эквивалентности дженериков.
Реализация результатов исследования. По материалам научного исследования изданы:
1. Пособие для врачей «Микробиологический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за внутрибольничными инфекциями, вызванными устойчивыми к бета-лактамам грамотрицательными аэробными и факультативно-анаэробными бактериями» (Москва, 2008 г.), утвержденное и рекомендованное решением Ученого Совета ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора (протокол № 3 от 19.06.2008 г.).
2. Учебное пособие для студентов «Генетический метод диагностики в микробиологии и его использование для детекции бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2Ье у грамотрицательных бактерий с аэробным и факультативно-анаэробным типами дыхания» (Ярославль, 2009 г.), утвержденное и рекомендованное решением Центрального Координационного Методического Совета Ярославской государственной медицинской академии (протокол № 11 от 22.12.2008 г.).
Апробация материалов диссертации. Основные материалы исследования представлены и доложены на следующих конференциях, конгрессах и заседаниях: 5-ой Всероссийской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных болезней» (Москва, 2004 г.); Заседании секции антибактериальной химиотерапии Московского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2004 г.); VI Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2004 г.); VII Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2005 г.); 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Сан Франциско, 2006 г.); VHI Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2006 г.); 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Мюнхен, 2007 г.); IX Международном конгрессе MAKMAX/BSAC по антимикробной терапии (Москва, 2007 г.).
По теме диссертации опубликовано 37 научных работ, из них 3 — в зарубежной печати, 20 — в рекомендованных ВАКом изданиях.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Системная антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий не всегда соответствует принципу рациональности, тем самым снижаются качество и клиническая эффективность их лечения.
2. К. pneumoniae ss. pneumonia, Е. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii являются ведущими грамотрицательными возбудителями современных внутрибольничных инфекций в стационарах Российской Федерации, клинические штаммы которых отличаются высоким уровнем ассоциированной и перекрестной
лекарственной резистентности. При этом существует корреляция между частотой выделения указанных бактериальных видов и возрастом пациентов, их полом, а также характером происхождения клинического материала для микробиологического исследования.
3. Применение большинства лекарственных средств класса бета-лактамов в фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотику стойчивых грамотрицательных бактерий сопряжено с высоким риском неудачи лечения вследствие широкого распространения среди госпитальных штаммов микробов продукции БЛРС.
4. Полимикробный характер современных внутрибольничных хирургических инфекций, в отличие от нозокомиальных мочевых инфекций, обуславливает назначение целевой эмпирической комбинированной антибиотакотерапии.
5. Алгоритм, базирующийся на принципе обратной связи, фармакоэкономического анализа и организационно-административного прогнозирования обеспечивает составление номенклатурного перечня антибиотиков-кандидатов в федеральные списки.
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на 268 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 56 отечественных и 183 зарубежных источников, и 8 приложений. Текст иллюстрирован 44 таблицами и 18 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы а методы исследования
В период с 2003 по 2006 гг. обследованы 770 больных в
возрасте от 3 дней до 92 лет с документированной госпитальной инфекцией с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий. Пациенты находились на стационарном лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), хирургических, соматических, гинекологических,
инфекционных, педиатрических отделениях и отделениях неонатологии 29 лечебно-профилактических учреждений 15 городов Российской Федерации с диагнозами нозокомиальная пневмония, госпитальная хирургическая инфекция, госпитальная инфекция мочевыводящих путей и нозокомиальный сепсис.
Критерии включения штаммов бактерий в исследование бьши следующими:
1. Для неферментирующих грамотрицательных аэробных и
факультативно-анаэробных бактерий (хотя бы один из
• Устойчивость (промежуточная или высокая) к цефтазидиму.
• Устойчивость (промежуточная или высокая) к карбапенемам.
2. Для энтеробактерий (хотя бы один из признаков):
• Устойчивость (промежуточная или высокая) хотя бы к одному из цефалоспоринов Ш поколения.
• Устойчивость (промежуточная или высокая) к цефалоспоринам IV поколения.
• Устойчивость (промежуточная или высокая) к защищенным пенициллинам.
• Устойчивость (промежуточная или высокая) к карбапенемам.
• Положительный тест на продукцию БИРС.
В научно-исследовательскую микробиологическую лабораторию («Сектор медицинской микробиологии и химиотерапии» ФГУП «Государственный научный центр по антибиотикам», г. Москва) было направлено 900 этиологически значимых нозокомиальных штаммов грамотрицательных
бактерий. Верификацию видовой принадлежности культур проводили общепринятыми методами на основании морфологических, тин кториальных, культуральных свойств (Приказ № 535 МЗ РФ, 1985 г.) и по биохимическим признакам с помощью коммерческих тест-систем «BBL Ciystal / NF» (Becton Dickinson, США).
Фармашдинамическую активность оригинальных антимикробных препаратов в отношении коллекции штаммов грамотрицательных бактерий определяли методом серийных разведений в микрообьеме, учитывая природную антибиашкорезистентность микробов, критерии Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS, 2004 г.; ныне CLSI), «Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (МУК 4.2. 1890-04)» и используя сбалансированный по катионному составу бульон Mueller-Hinton (Becton Dickinson, США).
Для выявления продуцентов металло-бета-лактамаз (МБЛ) среди устойчивых к имипенему и/или меропенему культур грамотрицательных бактерий использовался «метод двойных дисков»: диски с имипенемом 10 мкг (Bio-Rad, США), меропенемом 10 мкг (Bio-Rad, США) и этилендиаминтетраацетатом (5 мкл 500 ммоль раствора ЭДТА [pH 8.0] на 1 диск, реактив производства Sigma, Нидерланды). Продукция ферментов определялась по наличию расширенной зоны подавления роста вокруг диска с карбапенемом (меропенемом и/или имипенемом) напротив диска, содержащего ЭДГА.
Для проведения генотипирования интересующих детерминант антибиотикорезистентности у клинических штаммов грамотрицательных бактерий были выделены образцы их ДНК по стандартному протоколу (J. Marmur, 1961).
Для амплификации генов, связанных с устойчивостью грамотрицательных бактерий к бета-лактамным антибиотикам — бета-лакгамаз молекулярного класса А группы 2Ье (Ь1аТШ, 6/aSHv, blacrx-u и подгрупп Ыастх-м типа) и карбапенемаз подкласса B1 (blawm, blam?, b!as?M и Ыаоы), применялись
составленные с использованием компьютерной базы данных ОепеВапк праймеры, аминокислотные последовательности которых представлены в табл. 1.
Праймеры, использованные для детекции генов резистентности грамотрицательных бактерий к бета-лакгамам методом
полимеразной цепной реакции (ПЦР
Ген-мишень Праймер Последовательность куклеотидов (S'-П Размерность ампликона (ПН) Номер в GeneBank Т отасига СС)
В1апм TEM-F AAACGCTGGTGAAAGTA 774 AY628199 50
Biasну SHV-F TTATCTCCCTGTTAGCCACC 731 AY223863 56
Blacrx*i CTX-M-F ATGTGCAGTACCAGTAAGGTGATGGC 538 Y14156 60
Blacvut-i group CTX-M-1-F AAATCACTGCGTCAGTTCACGC 864 AJ416340 54
^стх-м-2 group CTX-M-2-F ATGATGACTCAGAGCATTCG 869 АВ176535 55
5/осгх-м-i group CTX-M-8-F ArGATGAGACATCGCGTTAA 870 AF189721 56
ВЬ*сГХ-М-, group CTX-M-9-F ATGGTGACAAAGAGAGTGC 869 AF174129 56
BlacTXM-25 group CTX-M-25-F ATGATGAGAAAAAGCGTAAG 869 AF518567 58
Bla\ VIM-F ATGTTCAAACTTTTGAGTAAG 781 EF614235 56
Bla imp IMP-F ACCGCAOCAGAGTCTTTGCC 566 EF375699 56
Blaspm SPM-F GCGTTTTGTTTGTTGCTC 800 AY341249 56
ВШаы GIM-F AGAACCTTGACCGAACGCAG 457 56
Статистическую обработку полученных результатов исследования проводили с помощью программного пакета «Slatistica for Windows 6.1.» (Microsoft, США). Для определения достоверности выявляемых тенденций и различий, значимости корреляций и факторных весов применялись, соответственно, вычисления доверительного интервала, t-критерия Стьюдента (для пар нормально распределенных выборок), иерархический кластерный анализ с использованием коэффициента линейной корреляции по Пирсону и взвешенного парно-группового усреднения.
Основные результаты исследования
Анализ использования системных антимикробных препаратов для лечения современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательиых бактерий
По данным клинических регистрационных карт пациентов, установлена структура потребления антимикробных препаратов для системного применения при современных внутрибольничных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательиых бактерий (табл. 2).
Структура потребления антимикробных лекарственных средств в лечении современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательиых
Класс и группа Количество Относительное
антимикробного назначений, количество
лекарственного абс.1 назначений, %
Пенициллины 70 11,5
Цефалоспорины 240 39,3
Карбапепемы 50 8,2
Аминогликозиды 146 23,9
Фторхинолоны 100 16,4
Примечание. 'Для абсолютного количества назначений антимикробных лекарственных средств
границы доверительного интервала при р<0,05 — от 14,859 до 81,642.
Среди цефалоспоринов преобладали цефалоспорины Ш поколения (суммарно более 70% назначений), а среди них доминировал препарат цефотаксим (табл. 3). Удельный вес использования цефепима составил 9,2%, а ингибиторозащищенных цефалоспоринов — 3,8%.
Структура потребления цефалоспоринов в лечении современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых
Цефалоспорины назначений, количество
Цефазолин 26 10,8
Цефалексин 4 1,7
Цефуроксим 5 2,1
Цефотаксим 81 33,8
Цефтриаксон 42 17,5
Цефтазидгш 33 13,8
Цефоперазон 18 7,5
Цефоперазон/сульбактам 9 3,8
Примечание. 'Для абсолютного количества назначений цефалоспоринов всех поколений
границы доверительного интервала при р<0,05 — от 2,087 до 38,594.
После бета-лактамов вторым по частоте применения классом антимикробных препаратов были аминогликозиды. Из них наибольший удельный вес в структуре потребления имел амикацин (61,6%), количество предписаний которого превышает значение верхней границы доверительного интервала назначений аминогликозидов всех поколений. Современная фармакотерапия гентамицином и нетилмицином проводилась соответственно в 34,9 и 2,7% случаев (табл. 4).
Структура потребления аминогаикозидов в лечении современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотику стойчивых грамотрицательных бактерий
Аминогликозиды назначений, количество
Гентамицин 51 34,9
Амикацин 90 61,6
Примечание. Для абсолютного количества назначений аминогликозцдов всех поколений
границы доверительного интервала при р<0,05 — от 8,562 до 87,779.
В качестве препаратов для системной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием аншбиопгикустойчивых грамотрицательных бактерий фторхинолоны оставались на третьем месте. Наибольший удельный вес имели пефлоксацин (53%) и ципрофлоксацин (40%). Левофлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин применялись соответственно в 4, 2 и 1% случаев (табл. 5).
В ходе исследования выявлены факты применения ампициллина/оксациллина и канамицина, из которых только последний сохраняет свое фармакотерапевтическое значение как противотуберкулезный препарат второго ряда и средство для деконтаминации кишечника перед плановыми операциями на органах брюшной полости. Таблетированный препарат норфлоксацин должен применяться только для лечения инфекций мочевыводящих путей и кишечных инфекций в амбулаторный период (Страчунский JI.C., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др., 2007).
Структура потребления фторхинолонов в лечении современных внутрибольничных инфекций с участием ангибиотикустойчивых
Фторхинолоны назначений, количество
Норфлоксацин 2 2
Пефлоксацин 53 53
Ципрофлоксацин 40 40
Левофлоксацин 4 4
Примечание. Для абсолютного количества назначений фторхинолонов всех поколений границы доверительного интервала при р<0,05 — от 1,714 до 55,626.
Таким образом, при современных внутрибольничных инфекциях с участием ангибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий отмечен высокий удельный вес потребления препаратов пенициллинового ряда, за исключением ингибиторозащшценных, цефалоспоринов I поколения и аминогликозидов II поколения, которые в условиях стационаров лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации давно утратили свою антимикробную активность в силу высокого уровня резистентности госпитальных грамотрицательных возбудителей (Страчунский JI.C., Решедько Г.К., Рябкова E.JI. и др., 2002; Ромашов О.М., Яковлев C.B., Сидоренко C.B. и др., 2003; Сидоренко C.B., Резван С.П., Еремина JI.B. и др., 2005; Эйдельштейн М.В., Страчунский JI.C., Кречикова О.И. и др., 2005).
Особенности этиологической структуры современной внутриболышчной инфекции с участием
антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий
После рассева бактериальных штаммов, проверки их чистоты и верификации видовой принадлежности спектр антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов, выделенных у пациентов с нозокомиальной инфекцией, представлен 3 группами (табл. 6).
Видовая характеристика выделенных от больных современной внутрибольничной инфекцией штаммов антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных
MHKpoopraHroM штаммов, количество штаммов,
He<J>epMeimipyiomHc: 311 34,6
Acinetobacter baumannü (anitratus) 72 8
Acinetobacter calcoaceticus 1 0,1
Aeromonas hydrophila 1 0,1
Burkholderia cepacia 4 0,4
Chryseobacterium meningosepticum 1 0,1
Pseudomonas aeruginosa 211 23,4
Pseudomonas fluorescens 1 0,1
Pseudomonas pulida 3 0,3
Stenotrophomonas maltophilia 17 1,9
Enterobacteriaceae: 577 64,1
Citrobacter freundii 12 1,3
Citrobacter koseri (diversus) 1 0,1
Enterobacter aerogenes 17 1,9
Окончание табл. 6
Микроорганизм Количество штаммов, абс.1 Относительное количество штаммов, %
Enterobacter cloacae 55 6,1
Enterobacter gergoviae 1 0,1
Escherichia coli 176 19,6
Klebsiella oxytoca 29 3,2
Klebsiella pneumoniae ss. ozaenae 1 0,1
Klebsiella pneumoniae ss. pneumonia 182 юа
Morganella morganii ss. morganii 1 0,1
Morganella spp. 10 i,i
Pantoea agglomérons 6 0,7
Proteus mirabilis 55 6,1
Proteus vulgaris 6 0,7
Providencia rettgeri 5 0,6
Providencia rustigianii 2 0,2
Serratia liquefaciens 1 0,1
Serratia marcescens 17 1,9
Неидентифицированные 12 и
Примечание. Для абсолютного количества штаммов бактерии границы
доверительного интервала при р<0,05 — от 9,366 до 54,919.
Среди энтеробактерий К. pneumoniae ss. pneumonia и Е. coli являлись наиболее распространенными видами, на долю которых суммарно приходилось почти 40% документированных случаев современной внутрибольничной инфекции. Кроме них, из представителей семейства Enterobacteriaceae Е. cloacae и Р. mirabilis высевались в 6,1% случаев каждый, К. oxytoca - в 3,2%, Е. aerogenes и S. marcescens - в 1,9% каждый, С. freundii - в 1,3% случаев и др.
Несомненным лидером группы антибиотикустойчивых неферментирующих грамотрицательных бактерий была Р. aeruginosa. На долю этого вида приходилась пятая часть (23,4%) всех случаев современной внутрибольничной инфекции. Бактериальные культуры A. baumannii высевались в 3 раза реже, чем синегнойная палочка. Ещё реже обнаруживались другие представители группы неферментирующих грамотрицательных бактерий: A. calcoaceticus, A. hydrophila, В. cepacia, С. meningosepticum, P. fluorescens, P. putida и S. maltophilia.
Кроме перечисленных групп микроорганизмов, в некоторых случаях (1,3%) при современной внутрибольничной инфекции высевались значимые ангибиотикустойчивые грамотрицательные бактерии, результаты видовой идентификации штаммов которых имеющимися тест-системами были сомнительными. Соответственно, они отнесены в отдельную группу микроорганизмов - неиденгафицированных грамотрицательных микробов.
Таким образом, по данным настоящего исследования, при современных внутрибольничных инфекциях ведущими резистентными к антимикробным препаратам грамотрицательными бактериальными видами, абсолютное количество выделенных штаммов которых превышает значение верхней границы доверительного интервала показателя высеваемости всех микроорганизмов (см. табл. 6), являлись: семейство Enterobacteriaceae - К. pneumoniae ss. pneumonia, Е. coli, P. mirabilis и Е. cloacae; неферментирующие — P. aeruginosa и A. baumannii. Кроме того, частота выделения штаммов ведущих грамотрицательных патогенов достоверно (р<0,05) зависит от пола и возраста пациентов, а также характера происхождения клинического материала.
Результаты изучения необходимых при планировании системной антимикробной фармакотерапии
микробиологических и генетических маркеров антибиотикорезистентности клинических штаммов
ведущих грамотрицательных патогенов современных внутрибольничных инфекций
Непосредственным результатом оценки
фармакодинамической активности антимикробного препарата является величина его МПК в отношении возбудителя инфекции. По сложившейся традиции, в зависимости от величины МПК специалист-медик относит исследуемый микроорганизм к одной из трех категорий: чувствительный - Б (предполагается, что лечение будет успешным), устойчивый -к (предполагается, что лечение будет неудачным) или промежуточный - I (предполагается, что лечение может быть успешным только при определенных условиях).
Фармакодинамическая активность антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов Е. __coli (п=150)_
Антибиотик Штаммы, % МПК, мкг/мл
R I S МПК» МПК» МПКсриии
Ампициллин 99,3 0 0,7 1024 1024 886,48
Ампициллин/ сульбактам 71,1 22,8 6 32 128 38,72
Цефокситин 17,4 16,8 65,8 8 64 8,19
Цефотаксим 75,8 14,1 10,1 128 512 90,2
Цефоперазон 93,3 4 2,7 512 512 283,68
Цефоперазон/ сульбактам - - - 8 32 8,0
Цефтазидим 40,3 19,5 40,3 16 128 12,03
Цефтазидим/ клавуланат - - - 0,25 1 0,21
Цефепим 30,9 17,4 51,7 8 256 11.81
Имипенем 0 0 100 <0,125 0,25 0,09
Меропенем 0 0 100 <0,125 0,25 0,08
Гентамицин 72,5 7,4 20,1 32 512 20,63
Амикацин 16,8 4 79,2 4 512 5,21
Ципрофлоксацин 77,2 0,7 22,1 64 256 19,26
Ко-тримоксазол 65,8 0 34,2 32 32 5,50
Результаты оценки фармакодинамической активности
антимикробных препаратов в отношении
антибиотикустойчивых штаммов Е. coli представлены в табл. 7. Все изоляты кишечной палочки были чувствительны к имипенему и меропенему. Высокая частота устойчивости Е. coli к бета-лактамам обусловлена продукцией БЛРС, которая выявляется тестом синергидного действия цефтазидима и клавулановой кислоты.
Результаты генотипирования бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2Ье (ЫаТш, blaSuw и ¿/астх-м) клинических _____штаммов Е. coli