Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему: Многокомпонентное органосохранное лечение "больших" меланом хориоидеи
Автореферат диссертации по медицине на тему Многокомпонентное органосохранное лечение "больших" меланом хориоидеи
На правах рукописи
КАРДАВА Тамара Резоевна
МНОГОКОМПОНЕНТНОЕ ОРГАНОСОХРАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ «БОЛЬШИХ» МЕЛАНОМ ХОРИОИДЕИ
14.00.08 - глазные болезни
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена на кафедре офтальмологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» (г. Челябинск).
Доктор медицинских наук, профессор
Доктор медицинских наук, профессор
Доктор медицинских наук, профессор Кирилличев Александр Иванович
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Самара.
Защита диссертации состоится «25» июня 2009 г. в_на заседании диссертационного совета К 208.019.01 при ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы 287.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287.
Панова Ирина Евгеньевна
Галимова Венера Узбековна
Автореферат разослан « 22 »
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы меланомы хориоидеи (MX) определяется высокой частотой данной патологии в структуре внутриглазных опухолей (до 90%), меланомы других локализаций (до 15%), прогрессирующим характером течения процесса с развитием метастазов и возможностью летального исхода. Поражение лиц молодого трудоспособного возраста, тенденция к росту заболеваемости, инвалидизация больных определяют социальную значимость данного заболевания [Кирилличев А. И., 1990; Бровкина А.Ф., 2002, 2004; Семенова Л.Е., 2002; Зиангирова Г.Г., Лихванцева В.Г., 2003; Важенина Д.А., 2006; Матненко Т.Ю., Лебедев О.И., 2007; Mensink H.W., 2008].
На сегодняшний день в лечении пациентов с MX обоснованно прочные позиции заняли органосохранные методы, в частности-брахи-и термотерапия, способствующие сохранению органа зрения в функциональном и эстетическом отношении, а так же определяющие лучший витальный прогноз [Волков В.В., 1991; Линник Л.Ф., 2000; Терентьева Л.С., 2000; Бойко Э.В., 2001; Важенин A.B., Панова И.Е., 2006; Бровкина А.Ф. 2007; Исламов З.С., Рахматуллаева Д.Т., 2007; Малецкий А.П., 2007; Shields J.А., 1991 идр]. Комбинированное применение данных методов лучевого воздействия позволяет их использовать для лечения «средних» и «больших», согласно классификации J. Shields (1983 год), мела-ном хориоидеи, в последнем случае - как альтернативу энуклеации. Потенцирование лучевого воздействия с помощью различных методов радиомодификации (системного применения Fe69 с наведенной активностью, цисплатина и его аналогов, гипертермии и др.) способствует повышению эффективности органосохранного лечения [Бровкина А.Ф., 2001; Волков В.В., 2001; Семенова Л.Е., 2002; ZolzerF., StrefferC., 2002]. Вместе с тем, представленные в различных исследованиях данные по эффективности комбинированного применения брахитерапии и транс-пупиллярнойтермотерапии (sandwich-therapy) с выполнением последней в различные сроки после контактного транссклерального облучения опухоли (2 день - 3-4 мес.) в лечении меланомы хориоидеи различной эле-вации носят противоречивый характер [Линник Л.Ф., Магарамов Д.А. и др., 2002; Landau I., Seregard S., 2001; Shields C.L., Cater J. et al., 2002]. Несмотря на многочисленные публикации по данной проблеме, практически не определены границы возможности применения различных комбинаций лучевого воздействия в многокомпонентном лечении мела-ном хориоидеи «больших» размеров, не изучена его эффективность.
В связи с выше изложенным, целью данной работы явилось усовершенствование органосохраняющего лечения «больших» меланом хориоидеи на основе применения многокомпонентного последовательного лучевого воздействия на опухоль, включающего транспупилляр-ную термотерапию с предварительным введением радиомодифициру-ющих препаратов (цисплатина и его аналогов) и последующей брахите-рапией с применением офтальмоаппликаторов с радиоизотопом Яи/ЯИ 106.
Для реализации данной цели определены следующие задачи:
1. Исследовать результативность органосохраняющего лечения «больших» МХ, включающего брахитерапию с предварительным введением радиомодифицирующих препаратов (цисплатин и его аналоги) с последующим проведением транспупиллярной терапии остаточной опухоли и изучить ее эффективность при различной элевации опухоли.
2. Усовершенствовать методику органосохраняющего лечения «больших» меланом хориоидеи на основе последовательного применения транспупилярной термотерапии с предварительной радиомодификацией и последующей брахитерапией.
3. Исследовать динамику клинико-инструментальных критериев регресса «больших» меланом хориоидеи при применении усовершенствованной методики многокомпонентного последовательного лучевого лечения с применением радиомодификации и изучить ее клиническую эффективность при различной элевации опухоли.
4. Провести сравнительный анализ эффективности различных вариантов лучевого органосохранного лечения «больших» меланом хориоидеи и обосновать целесообразность применения многокомпонентного последовательного лучевого лечения при данной патологии.
Впервые на основе изучения эффективности органосохранного лечения «больших» меланом хориоидеи, включающего проведение брахи-терапии офтальмоаппликаторами 106 с предварительной радиомодификацией препаратами цисплатина (его аналогов) с последующим проведением ТТТ остаточной опухоли с учетом различного диапазона высоты опухоли, обоснована и разработана методика многокомпонентного последовательного лучевого воздействия в лечении «больших» меланом хориоидеи, основанная на проведении ТТТ с предварительной радиомодификацией препаратами платины (цисплатин и его аналоги) и последующей брахитерапии офтальмоаппликаторами Яи/ЯИ 106, уста-
новлена ее высокая эффективность в плане локального контроля при различном диапазоне элевации опухоли (Рационализаторское предложение № 272 от 17.03.09 «Способ органосохранного лечения «больших» меланом хориоидеи»),
С учетом особенности клинического течения, комплексной оценки ультразвуковых параметров опухоли доказана эффективность многокомпонентного последовательного лучевого воздействия на опухоль, включающего транспупиллярную термотерапию с предварительным введением радиомодифицирующих препаратов (цисплатина и его аналогов) и последующей брахитерапией с применением офтальмоаппликаторов с радиоизотопом 106.
Сравнительный анализ эффективности различных методов органосохранного многокомпонентного лечения «больших» меланом хориоидеи позволил установить более высокую результативность последовательного лучевого воздействия в сочетании с применением радиомодифицирующих препаратов, что определяется получением полного эффекта у достоверно большего числа пациентов на сроке 12,24 и более 24 мес. от начала лечения, при сопоставимой частоте, диапазоне лучевых повреждений и визуальных исходов.
Практическую значимость выполненного исследования определяет результативность предложенного органосохранного метода лечения «больших» меланом хориоидеи, основанного на последовательном применении ТТТ с предварительной радиомодификацией препаратами платины (цисплатина и его аналогов) с последующей брахитерапией оф-тальмоаппликаторами (Чи/ЯЬ) 106, что обеспечивает высокую эффективность воздействия в плане локального контроля при высоте опухоли в диапазоне от 5,2 до 10,0 мм. В оценке эффективности многокомпонентного воздействия важное значение отводится клинико-инструментапьному мониторингу в процессе лечения.
При применении стандартного многокомпонентного комбинированного лучевого лечения (брахитерапия с радиомодификацией и ТТТ остаточной опухоли в отдаленном послеоперационном периоде) необходимо выполнение 3,5±1,3 сеансов ТТТ, у 18,2% больных - повторной брахите-рапии офтальмоаппликаторами Ии/^ 106.
Положения, выносимые на защиту
1. Применение многокомпонентного органосохраняющего лече-
ния «больших» МХ, включающего брахитерапию с предварительным введением радиомодифицирующих препаратов (цисплатин и его аналоги) с последующим проведением транспупиллярной терапии остаточной опухоли характеризуется невысокой эффективностью в плане локального контроля, потребностью в неоднократных сеансах ТТТ, в ряде случаев -повторной брахитерапии, что определяет необходимость совершенствования метода.
2. Обоснованность применения методики многокомпонентного ор-ганосохраняющего лечения «больших» меланом хориоидеи, основанной на последовательном применении транспупиллярной термотерапии с предварительной радиомодификацией и последующей брахитерапией определяется уменьшением сеансов лучевого воздействия на остаточную опухоль, а так же высокой эффективностью в плане локального контроля.
3. Высокая эффективность предложенного способа многокомпонентного последовательного лучевого лечения с применением радиомодификации, в сравнении с использованием брахитерапии с радиомодификацией и ТТТ остаточной опухоли в лечении «больших» меланом хориоидеи, основывается на ускорении темпов регресса опухоли в ранние сроки, получении полного эффекта у достоверно большего числа больных при сопоставимой частоте и диапазоне постлучевых повреждений и визуальных исходов.
Внедрение результатов исследования
Полученные результаты внедрены в клиническую практику офталь-моонкологического центра Челябинского областного клинического онкологического диспансера, в учебный процесс кафедры офтальмологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава, кафедры онкологии и радиологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава, кафедры онкологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ДПО ЧелГМА Росздрава. Рационализаторское предложение №272 от 17.03.09.
Диссертация апробирована на расширенном межкафедральном совещании сотрудников ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования 23.04.2009 г. Материалы диссертации доложены на XV и XVI научно-практической конференции офтальмологов (Екатеринбург, 2007, 2008), Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Казань,
2008), V Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2009), III Конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи» (Сочи-2009), на заседаниях Челябинского областного научного общества офтальмологов и онкологов (2009), научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (Уфа, 2009).
По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, одна из которых в рецензируемом ВАК журнале, оформлено рационализаторское предложение №272 от 17.03.2009 г.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 236 литературных источника, из них 99 отечественных и 137 зарубежных авторов. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами и 18 рисунками.
Материалы и методы исследования
Клиническое исследование выполнено у 54 больных с меланомой хориоидеи, находившихся под наблюдением с 1999 по 2008 гг. в офталь-моонкологическом центре Областного клинического онкологического диспансера г. Челябинска. Изучена результативность многокомпонентного органосохранного лечения у 30 женщин (55,6%) и 24 мужчины (44,4%) с меланомой хориоидеи «больших» размеров [элевацией опухоли более 5 мм, согласно классификации вЫМв, (1983), что соответствует Т2аМ0М0 стадии по системе ТЫМ 6-го пересмотра (2002 г.)]. Возраст пациентов варьировал от 25 до 82 (средний 54,7±13,5 лет). В эваториально-пери-ферической зоне опухоль локализовалась у 37 (68,5%), в центральной -у 17 (31,5%) больных. Размеры МХ по высоте варьировали в диапазоне от 5,1 до 10,0 мм (средняя 7,4 ±1,5), ширине основания - от 7,3 до 16,0 (средняя 12,2±2,4). Отдаленные результаты лечения в плане метастази-рования изучены на сроке от 2 до 5 лет(37,1±19,3 мес.).
Диагностика МХ основывалась на жалобах больного, данных анамнеза, стандартного офтальмологического исследования (визометрии, тонометрии, биомикроскопии, прямой и обратной офтальмоскопии, ос-
мотра глазного дна с линзой Гольдмана, Майнстера 165?). Общеклиническое исследование включало осмотр больного, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое сканирование органов брюшной полости, лимфоузлов шеи и забрюшинного пространства, термографию регионарных лимфатических узлов; по показаниям проводились компьютерная либо магниторезонансная томография орбит и головного мозга, органов брюшной полости (печени), сцинтиграфия костей и внутренних органов, термография орбит; лабораторное обследование, консультация онколога. Комплексное ультразвуковое исследование орбит проводилось на многофункциональном ультразвуковом сканере «EUB -6500» (Hitachi, Япония) с цветным допплеровским модулем в режиме «Superficial» с минимальным значением фильтра 50 Гц, глубиной сканирования 6-7 см у всех пациентов. Сравнительная оценка эффективности в плане локального контроля проводилась по стандартам ВОЗ (2001 г.).
Пациенты были распределены на две исследуемые группы (ИГ): ИП и ИГП, получавшие различные варианты многокомпонентного органосох-ранного лечения. Стандартная методика многокомпонентного органосох-ранного лечения «больших» меланом хориоидеи, основанная на проведении брахитерапии офтальмоаппликаторами Ru\Rh-106 с предварительной радиомодификацией препаратами цисплатин (и его аналоги) и выполнением в последующем ТТТ остаточной опухоли (кол-во сеансов 3,5±1,3, срок проведения-11,3±4,7 мес.) применена у 22 пациентов (И ГН). Элевация опухоли в данной группе составила от 5,1 до 9,7 мм (7,4±2,5 мм), ширина основания - от 7,3 до 16,0 мм (11,9+2,5 мм). Усовершенствованная методика многокомпонентного органосохранного лечения (ИГ I) включала последовательное лучевое воздействие на опухоль (ТТТ с предварительной радиомодификацией препаратами платины (цисплатин и его аналоги) с последующей брахитерапией (на второй день), выполнена у 32 больных с высотой MX-от 5,2 до 10,0 мм (7,5±1,2 мм), шириной основания-от 9,0 до 16,0 мм (12,3+2,3 мм). Результативность лечения в плане локального контроля согласно критериям ВОЗ (2001) оценена у 25 пациентов ИП и 22 больных ИГП, пациенты обеих групп были сопоставим по размерам и локализации опухоли (р<0,05). В процессе кпинико-инструментального мониторинга на различных сроках наблюдения проведено исследование эффективности различных вариантов данного лечения внутри изучаемых групп - ИП и ИГП при элевации опухоли - до 6,5 мм, и более 6,5 мм.
Радиомодификация выполнялась внутривенным введением препаратов платины цисплатин (либо его аналога) в дозе 10 мг/м2 с предвари-
тельной премедикацией и последующей дегидратацией [Семенова Л.Е., 2002].
Эписклеральная фиксация офтальмоаппликатора с радиоизотопом Ru/Rh 106 (ФЭИ ГНЦ РФ г. Обнинск) проводилась под зндотрахеальным наркозом (СОД ИГ I - 135,0±11,8 Гр, СОД ИГИ - 136,2±8,17 Гр, р<0,05). Повторная брахитерапия выполнена у 4 (18,2%) больных ИГП на сроке от 12 до 24 месяцев (15,0 ±6,0 мес.). Показанием к проведению повторной брахитерапии являлось наличие остаточной опухоли с элевацией 7,7±1,6мми признаками регистрации в ней кровотока.
ТТТ осуществлялась на офтальмокоагуляторе АЛОД АЛКОМ (Санкт-Петербург) с длиной волны 810 нм в инфракрасном диапазоне, использовался непрерывный режим излучения, мощность подбиралась индивидуально начиная с 400 Мвт, шагом 50-100 Мвт до появления светлосерого коагулята, (Р= 538,4±86,6 мВт), экспозиция составляла 1 мин. в каждой точке лечебного пятна, диаметр пятна - 2-3 мм; облучению подвергалась вся поверхность опухоли, использовались линза Гольдмана и Майнстера, местная инстилляционная анестезия (S. Inocaini 0,4 %). Методика проведения ТТТ в исследуемых группах не имела отличий.
Результаты проведенных исследований обрабатывались методом вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), стандартного отклонения (s), критерия Стьюдента (t и z), критерия Фишера (ц) при помощи компьютерной программы «STATISTICA6.0».
РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Проведение любых видов лучевого лечения сопряжено с возникновением лучевых повреждений - лучевых реакций (ЛР) и постлучевых осложнений. При применении стандартной схемы многокомпонентной терапии лучевые реакции I, II и III степени встречались с частотой 4,6%, 27,3% и 68,2% соответственно. Обращает внимание то, что при лечении меланом хориоидеи с элевацией до 6,5 мм в ИГ-lla у 14,3% больных имели место Л Р легкой степени, в то время как при меланомах больших размеров слабых ЛР не наблюдалось. Нами установлено, что при брахитерапии «больших» MX лучевые реакции возникают преимущественно на 2-3 день после эписклеральной фиксации офтальмоаппликатора и манифестируют на 4-5 день от начала лечения.
Результаты клинико-нструментального мониторинга в процессе лечения больных при применении БТ+РМ+ТТТ остаточной опухоли свидетельствуют, что у 36,4% пациентов к шести месяцам от начала лечения
имеет место уменьшение высоты опухоли; при дальнейшем динамическом наблюдении происходит постепенное уменьшение проминенции, изменение пигментации и рельефа опухоли; в исследуемых подгруппах достоверные различий в клинических характеристиках регресса опухоли на всех этапах динамического наблюдения отсутствуют. Анализ частоты и диапазона возникновения постлучевых осложнений в данной группе больных свидетельствует о развитии ранних осложнений у 41% больных [в виде пререпги-напьного кровоизлияния (18,2%), экссудативной отслойки сетчатки (13,6%), реже - субретинального кровоизлияния и сочетания 2 и более осложнений (4,5%)]; поздних-у 50,0% пациентов [в форме нейро-и ретинопатии (18,2%), сочетания 2 и более осложнений (13,6%)]. Сравнительный анализ частоты осложнений в исследуемых подгруппах при различной высоте опухоли указывает на наличие достоверно большого диапазона поздних осложнений при лечении меланом с элевацией свыше 6,5 мм.
Изучение эффективности органосохранного лечения с учетом критериев ВОЗ (2001) в ИГИ показало, что применение стандартной схемы лечения «больших» МХ на сроке >12-24 мес. обеспечивает преимущественно частичный эффект (59% больных), полный эффект имеет место у 13,6% пациентов. Отсутствие выраженной клинической результативности определяет необходимость дополнительного проведения 3,5±1,3 курсов ТТТ в сроки 11,3±4,7 от начала лечения у всех больных и повторной брахитерапии у 4 из 22 пациентов (18,2%) на сроке 15,0±6,0 мес. Дополнительное лучевое лечение обеспечивает полный регресс опухоли у 31,8% больных, частичный - у 54,6% и стабилизацию процесса - у 13,6% на сроке наблюдения более 24 месяцев. Сравнительный анализ эффективности проводимого лечения в исследуемых подгруппах при различной высоте опухоли, проведенный спустя 2 года после начала лечения, показал отсутствие статистически достоверных различий результативности лечения (полный и частичный эффект).
Низкая эффективность традиционного многокомпонентного органосохранного лечения (БТ+РМ+ТТТ) «больших» МХ, необходимость выполнения нескольких сеансов ТТТ, в ряде случаев повторной брахитерапии, обосновывают целесообразность совершенствования многокомпонентного органосохранного лечения на основе последовательного лучевого воздействия на опухоль.
Согласно предложенной методике, последовательное лучевое воздействие на опухоль включало проведение ТТТ по всей поверхности опухоли с предварительным введением с радиомодифицирующей целью препарата цисплатин (его аналога); далее, на второй день лечения вы-
Рис. 1. Пациентка К., 62 лет. Диагноз: меланома хориоидеи левого глаза Т2аЫ0М0, II стадия. До лечения высота 8,2 мм, ширина основания 14,1 мм.
I полнялась эписклеральная фиксация офтальмоаппликатора с радиоизо-1 топом Яи/ЯИ 106 (СОД 135,0±11,8 Гр). Клиническая результативность \ предложенного лечения показана на рис. 1 и 2.
Рис. 2. Пациентка К., 62 лет. Диагноз: меланома хориоидеи левого глаза Т2а1М0М0, II стадия. Через 24 месяца от начала лечения, полный регресс опухоли, утолщение сосудистой оболочки до 1,8 мм на протяжении 5,4 мм.