Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему: Особенности суточного профиля артериального давления у подростков с артериальной гипертензией

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности суточного профиля артериального давления у подростков с артериальной гипертензией

На правах рукописи

ТРУШКИНА Ирина Владимировна

ОСОБЕННОСТИ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У ПОДРОСТКОВ С СИНДРОМОМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.00.09- педиатрия 14.00.06-кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Сибирском Государственном Медицинском Университете и Научно- Исследовательском Институте Кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Доктор медицинских наук, профессор Филиппов Геннадий Пантелеевич Кандидат медицинских наук Плотникова Ирина Владимировна

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Матвеева Людмила Александровна Мордовии Виктор Федорович

Ведущая организация: Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится: «_» мая 2005 года в_ч. На заседании

диссертационного совета Д 208.096.02 при Сибирском Государственном Медицинском Университете по адресу: 634050, г. Томск, Московский тракт,2

С диссертацией можно ознакомиться в научно- медицинской библиотеке Сибирского Государственного Медицинского Университета (634050, г. Томск, пр. Ленина, 107)

Автореферат разослан «11» апреля 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Актуальность. Артериальная гипертензия (АГ) наиболее распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы среди населения всех стран мира. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что истоки АГ лежат в детском и подростковом возрасте, когда формируются нейрогенные и гуморальные механизмы регуляции сердечно- сосудистой системы и артериального давления (АД) [Кисляк О.А.,2003, Медведев В.П., 1999]. Сведения о распространенности повышенного АД у детей и подростков весьма разноречивы и колеблятся от 4,8 до 14,3%, причем половина детей имеет бессимптомное течение. По Томску этот показатель составляет 11% [Рабцун НА. ,2003]. У каждого третьего ребенка, имеющего подъем АД, в последующем возможно формирование гипертонической болезни. Эти наблюдения могут служить достаточным обоснованием к ранней диагностике и проведению профилактики АГ посредством вмешательства в раннем возрасте. Для осуществления планов по профилактике и лечению АГ необходимо иметь четкие представления о механизмах развития данной патологии. Как известно, в детской популяции возникновение эссенциальной АГ в основном свойственно подростковому возрасту, когда в организме ребенка происходит не только изменения нейровегетативных регулирующих влияний, но и наблюдается мощный гормональный всплеск.

В литературе имеются лишь немногочисленные данные [Pickering T.G., 1998], отражающие колебания АД у детей и подростков в течении суток и влияние гуморальных изменений на изменение суточного ритма АД. Вместе с тем остается актуальным вопрос взаимосвязи особенностей центральной гемодинамики, колебаний гормонов и суточных ритмов артериального давления. Работ на указанные темы мало, проведены они были преимущественно у взрослых. В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных изучению указанной проблемы у подростков, поэтому изучение данной тематики считаем целесообразным и актуальным.

Цель исследования: Выявить особенности суточного профиля артериального давления при синдроме артериальной гипертензии у подростков и определить маркеры его прогрессирования.

1. Изучить хронобиологические изменения в суточном профиле АД при синдроме артериальной гипертензии у подростков.

2. Выявить особенности нарушений центральной гемодинамики при различной степени выраженности артериальной гипертензии.

3. Исследовать гуморальный статус подростков с синдромом артериальной гипертензии в зависимости от нарушений суточного профиля АД и определить маркеры становления эссенциальной артериальной гипертензии.

4. Выявить предикторы неблагоприятного течения артериальной гипертензии в подростковом возрасте и разработать методы их ранней коррекции.

Научная новизна: В диссертации впервые в полном объеме изложены хронобиологические изменения суточного профиля артериального давления у подростков с синдромом АГ. Научная новизна заключается в комплексной оценке центральной гемодинамики, эндотелиальной дисфункции и метаболического синдрома при разной степени выраженности синдрома артериальной гипертензии. Построена модель прогрессирования синдрома АГ и обоснована целесообразность раннего начала гипотензивной терапии у подростков с выявленными предикторами неблагоприятного течения АГ.

Практическая значимость: Обосновано использование метода суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у подростков с жалобами на повышение АД. Выявлено влияние нарушений циркадного профиля АД на развитие гипертрофии миокарда левого желудочка и формирование патологических типов его ремоделирования. Получена взаимосвязь нарушений суточного профиля АД с маркерами метаболического

синдрома и эндотелиальной дисфункции. Определена частота встречаемости повреждения эндотелия и компонентов метаболического синдрома при эссенциальной АГ. Построена модель прогностического течения синдрома артериальной гипертензии у подростков, которая позволяет определиться с необходимостью раннего назначения гипотензивной терапии. Изучено благоприятное влияние терапии индапамидом в течении трех месяцев на величину АД и его циркадный профиль.

Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в практику научной и лечебной деятельности отделения детской кардиологии ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН и кардиоревматологического отделения детской городской больницы № 2 г. Томска. Полученные данные используются в лекционном материале для студентов 6 курса на кафедре госпитальной педиатрии Сибирского государственного медицинского университета.

Апробация работы: Материалы работы доложены на региональной конференции «Здоровье детей - наше будущее» (г.Томск, 2003 г. и 2004г.), на IV ежегодном семинаре «Актуальные вопросы фармокотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно- сосудистой системы»( г. Томск, 2003г.), V всероссийской конференции «Современные возможности Холтеровского мониторирования» (г.Санкт -Петербург, 2004г.), конгрессе детских кардиологов (г. Москва, 2004г.) и Российском национальном конгрессе кардиологов (г.Томск, 2004г.).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе пособие для врачей «Артериальная гипертензия в подростковом возрасте».

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 198 печатных страницах, содержит 44 таблицы и 14 рисунков. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 200 источников, из них 104 отечественных и 96 зарубежных и 2 приложений. .

Основные положения, выносимые на защиту диссертации:

1. Синдром вегетативной дисфункции, проявляющийся феноменом «гипертонии белого халата», либо лабильной АГ в трети случаев переходит в стабильную артериальную гипертензию. У подростков с эссенциальной АГ чаще встречается изолированная систолическая артериальная гипертензия.

2. Нарушение суточного профиля АД является определяющим фактором формирования гипертрофии миокарда левого желудочка и его ремоделирования. При стабильной АГ у уже в подростковом возрасте отмечаются метаболический синдром, дисфункция эндотелия и поражение органов- мишеней.

3. Индапамид, являясь эффективным препаратом для лечения АГ у подростков, влияет на динамику величины АД и нормализует его суточный профиль.

ГРУППЫ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

За период с сентября 2002 года по 1 ноября 2004 года в отделении детской кардиологии ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН был обследован 91 подросток с синдромом артериальной гипертензии. По степени выраженности синдрома артериальной гипертензии подростки были разделены на группы: / группа- пациенты с феноменом «гипертония белого халата» (ГБХ)- 27 человек (29,7%) (критерий диагноза- повышение АД при «врачебном» измерении, АД выше 94- перцентиля при проведении СМАД первые 30-40 минут от начала исследования и при эмоциональных нагрузках, средние цифры АД не повышены , индекс времени до 25%); 2 группа- подростки с лабильной артериальной гипертензией (ЛАГ) - 37 человек- (40,6%) (критерии диагноза- по данным СМАД средние цифры АД в пределах нормы, индекс времени 25-50%); 3 группа - подростки с эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ)- 27

человек (29,7%) (критерии диагноза- средние цифры на верхней границы нормы или повышены, индекс времени более 50%).

Критерии включения: возраст с 12 до 18 лет включительно; повышение АД выше 95 перцентиля для соответствующего пола, роста и возраста во время трех визитов к врачу с интервалом 10-14 дней; информированное согласие на участие в проводимом исследовании ребенка и его родителей. Критерии исключения: возраст младше 12 лет и старше 18 лет; симптоматический характер артериальной гипертензии; пациенты, получающие гипотензивные препараты на момент запланированного обследования. Группу контроля ставили 20 практически здоровых подростков без отягощенной наследственности по гипертонической болезни. Обследование подростков проводилось на базе поликлинического отделения областной детской больницы г. Томска и отделения детской кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Каждый пациент и представители группы контроля проходили следующие обследования : клинический осмотр с обязательным измерением АД и оценкой антропометрических данных, СМАД, забор крови для проведения биохимических (определение уровня фактора Виллебранда, фибриногена, мочевой кислоты, глюкозы, липидного спектра сыворотки крови ) и радио иммунологических исследований (определение уровня кортизола), а также проведения теста толерантности к глюкозе и забора суточной мочи для определения уровня катехоламинов и альбуминурии; эхокардиографическое исследование сердца, допплерографическое исследование сосудов почек, кардиоинтервалография, велоэргометрия; консультации невропатолога и окулиста. С целью исключения вторичного характера АГ проводилось ультразвуковое исследование, почек, при необходимости сцинтиграфия почек, допплеровское исследование сосудов шеи, консультация уролога, ядерно-магнитная томография головного мозга и надпочечников. В ряде случаев, ангиография аорты, селективная ангиография сосудов почек, консультация эндокринолога.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ для статистического анализа 8ТЛТ18Т1СЛ 6,0. Для анализа количественных показателей при нормальном распределении при проведении сравнений независимых выборок, при количестве групп = 2 применяли 1-критерий Стьюдента для независимых наблюдений. При количестве выборок более 2 применяли дисперсионноый анализ для независимых наблюдений и, при достоверных межгрупповых различиях, для попарных сравнений применяли критерий Ньюмена-Кейлса. При отличии формы распределения исследуемых признаков от нормального при проведении сравнений независимых выборок, при количестве групп = 2 применяли критерий Манна-Уитни. При количестве выборок более 2, во избежание эффекта множественных сравнений, применяли непараметрический аналог дисперсионного анализа - Н-критерий Краскала-Уоллиса и, при достоверных межгрупповых различиях, для попарных сравнений применяли 2- критерий Краскала-Уоллиса. При проведении сравнений зависимых выборок, при наличии 2 групп применяли критерий Вилкоксона. При количестве выборок более 2 во избежание эффекта множественных сравнений применяли непараметрический аналог дисперсионного анализа для повторных наблюдений - р-кригерий Фридмана и, при достоверных внутригрупповых различиях, для попарных сравнений применяли критерий Ньюмена-Кейлса . Для определения взаимосвязи между качественными переменными проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия согласия (при объеме выборки более 50 и частотах более 5) или (при невыполнении этих требований) точный критерий Фишера или точный критерий у?. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05 .

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Изменения суточного профиля АД при артериальной гипертензии у подростков.

По данным суточного мониторирования АД средние значения в группе пациентов с «гипертонией белого халата» и лабильной АГ оставались в пределах 90-94 перцентиля распределения АД (табл.1). Отмечено достоверное повышение среднего значения систолического и диастолического АД у больных с эссенциальной АГ по сравнению с группой контроля и группой ГБХ (р<0,005 и р<0,05 соответственно).

Средние показатели АД(ммрт cm), ЧССуд/мин и индекс времени гипертензии (%) подростков с повышением артериальным давлением

Время суток Параметры Группа контроля ГБХ ЛАГ ЭАГ

День САД 110,1+1,99 120,9+1,11 128,8+0,86*# 135,7+1,85*#

ДАД 62,8+2,46 65,9+1,П 72,5+1,07*# 74,9+2,20*#

ИВ САД 2,67+0,94 12,3+1,78* 27,4+2,28*# 59,4+4,1*#

ИВ ДАД 3,0+1,29 5,5+1,09 12,3+2,18* 24,2+5,67*"

ЧСС 80,4+3,04 79,8+2,15 83,2+1,80 84,2+2,33

Ночь САД 100,6+2,63 107,0+1,33 114,6+1,25*# 122,6+2,19*#

ДАД 53,8+2,14 53,8+0,94 59,8+1,11# 61,2+20,8#

ИВ САД 4,0+2,36 11,4+1,92 31,3+3,83*# 63,5+5,39*#"

ИВ ДАД 4,2+1,75 4,4+1,23 21,6+2,87*# 27,6+6,23*#

ЧСС 65,3+1,83 61,9+1,81 65,9+1,79 66,3+1,9

Примечание: в таблице указаны корреляционные взаимосвязи с достоверностью <0,05 • - по-сравнению с контрольной группой, #- по сравнению с группой ГБХ,"- по сравнению с группой ЛАГ. САД- систолическое АД, ДАД- диастолическое АД, ИВ- индекс времени ГБХ- «гипертония белого халата», ЛАГ- лабильная артериальная гипертензия, ЭАГ-эссенциальная артериальная гипертензия

Выявлены прямые корреляции систолического АД (САД) с уровнем общего холестерина (г=0,54;р=0,03), ОХ-ЛПНП (г=0,52;р=0,006) , и обратная корреляция с ОХ-ЛПВП (г=-0,43;р=0,02).

Повышение АД днем и снижение его ночью является основной характеристикой суточного ритма АД как у здоровых, так и у больных людей и оценивается по суточному индексу (СИ).

При анализе степени ночного снижения САД, обнаружено, что наиболее адекватное его снижение (dipper) наблюдалось в группе детей с феноменом «гипертония белого халата» (у 65,38% подростков) и у пациентов с ЛАГ (у 57,58% пациентов). Суточный индекс систолического АД в пределах 10-20% у подростков группы контроля и ЭАГ составил 42,86 и 42,31% случаев соответственно. Чрезмерное снижение САД (over- dipper) отмечено только у подростков с лабильной и стабильной АГ (3,03 и 7,69% случаев соответственно).

Большой процент подростков (41,4%), независимо от степени выраженности синдрома артериальной гипертензии, имели недостаточную степень ночного снижения САД (non-dipper). При феномене «гипертония белого халата» СИ менее 10% встретился у 9 (34,62%) подростков, при ЛАГ -у 13 (39,39%). Причем в группе контроля более половины человек могли быть отнесены к «нон-дипперам». Отсутствие адекватного снижения систолического АД в ночной период обусловлено, вероятно, плохим сном в результате проводимого исследования.

Для детей со стойким повышением АД характерен более «ригидный» профиль АД с незначительным его колебанием в зависимости от времени суток, что потенциально опасно как фактор повреждения «органов- мишеней». Более часто (42,31%) при ЭАГ встретился другой тип суточного профиля АД, при котором, во- первых, максимальные значения систолического АД зарегистрированы в вечернее время, во- вторых в ночное время снижения систолического АД либо не наблюдалось, либо это снижение было выражено незначительно (менее 10% от дневных значений).

У половины детей со стабильной АГ отмечается незначительное снижение САД в период сна, либо, его парадоксальное повышение. Таким образом, у пациентов с ЭАГ наиболее часто встречается «монотонный» суточный профиль САД с сохранением ночной гипертензии. Выявлены достоверные обратные корреляции между суточным индексом САД и массой миокарда левого желудочка (ММЛЖ) (1=-О,43;р=О,ОЗ) и индексом ММЛЖ (r=-0,42;р=0,04).

Нормальное снижение диастолического АД в ночной период одинаково часто встречается во всех группах наблюдения: при ГБХ 37,5% случаев, при ЛАГ-31,25% и при ЭАГ-38,46%. В группе контроля СИ в пределах 10-20% встретился значительно чаще в 71,43% случаев. «Нон-дипперы» по диастолическому АД, как и по систолическому АД, преобладали у подростков с эссенциальной АГ -6 человек (23,08%). В этой же группе отмечен 1 случай повышение уровня ДАД по сравнению с дневными значениями. СИ менее 10% у подростков с гипертонией белого халата и лабильной АГ встретился в единичных случаях (12,5% и 18,75% подростков соответственно). У половины пациентов из группы ГБХ и ЛАГ отмечалось избыточное ночное снижение диастолического АД (over-dipper -СИ >20%). Несколько меньшее количество подростков (34,62%) с данным суточным индексом в группе пациентов с эссенциальной АГ. В группе контроля данный тип суточной кривой диастолического АД не превысил 14,3% обследуемых.

«Случайные колебания» на практике, в настоящее время, рассматривают как составляющие вариабельности и оценивают по величине стандартного отклонения от среднего значения (Std) и отражены в таблице 2.

Отмечено повышение вариабельности САД и ДАД по мере прогрессирования синдрома АГ. В то время как вариабельность ЧСС снижается по мере стабилизации АД. В период сна вариабельность АД и ЧСС снижается во всех группах сравнения.

Показатели вариабельности АД(ммрт ст) и ЧСС(уд/мин) у детей с синдромом АГ(М ± 80)

Показатели Группа СВД ЛАГ ЭАГ

САД Мм рт ст Сутки День Ночь 11,1 ±0,75 10,7±0,7 7,9±0,65 12,4 +0,36 11,1 +0,38 8,9 +0,54 13,3 +0,44 12,0 +0,56 11,2+0,51# 14,4+0,62*# 13.2 +0,68 11.3 +0,73

ДАД Мм рт ст Сутки День 11,2+0,71 11,0+0,63 11,5 +0,39 10,8 +0,47 12,0 +0,4 10,8 +0,5 12,2 +0,54 10,9 +0,56

Ночь 7,6+1,12 7,0 +0,48 9,1 +0,51# 8,7 +0,51

Мм рт ст Сутки 16,2+2,04 15,2+0,84 15,4 +0,59 20,7 +6,2

День 15,9+2,27 14,2 +0,79 13,9 +5,5 13,2 +0,65

Ночь 9,0+0,53 7,7 +0,62 11,2 +1,06# 8,4 +0,69

Примечание: в таблице указаны корреляционные взаимосвязи с достоверностью <0,05 * - по сравнению с контрольной группой, #- по сравнению с группой ГБХ БМ- стандартное отклонение

При ЭАГ отмечены прямые корреляции повышенной вариабельности САД и ЧСС в дневное время на повреждение почек, проявляющееся альбуминурией (г=0,79;р=0,002 и г=0,70;р=0,009 соответственно).

Скорость утреннего подъема АД достоверно выше в группе пациентов с ЭАГ по сравнению с группой контроля и составляет 17,9 мм рт ст/час для САД и 23,2 мм рт ст для ДАД (р=0,02).

Таким образом, подростки со стабильным повышением АД по данным СМАД отличаются от лиц с периодическими подъемами АД не только более высокими цифрами значений систолического и диастолического АД, но и большей вариабельностью преимущественно систолического АД не зависимо от времени суток и его недостаточным снижением, либо парадоксальным повышением в ночной период.

При индивидуальном анализе отмечено, что 64% подростков с эссенциальной АГ имели изолированную систолическую АГ, 5,1% изолированную диастолическую АГ. И только 30,9% систоло- диастолическую АГ.

Ремоделирование миокарда левого желудочка при синдроме артериальной гипертензии.

Ремоделирование миокарда левого желудочка встречается редко и отмечено нами только у пациентов с эссенциальной АГ, у которых преобладала эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (14,8% случаев). Показатели эхокардиографического исследования приведены в таблице 3.

Показатели ЭХО-КГ в рандомизированных группах (M±SD)

Параметры ЭХО-КГ Группа контроля N=20 4 ГБХ N=27 1 ЛАГ N=37 2 ЭАГ N=27 3 Р межгруп повая Р попарно

ММЛЖ г 116,9±38,9 140,0+52,2 152,2+40,5 155,6+48,3 0,017 Р2-4=0,038 РЗ-4=0,039

ИММЛЖ г/м2 73,9+22,1 86,4+26,1 87,9+20,8 89,2+25,7 0,123

КДР мм 46,2±4,3 47,7+3,8 48,5+3,7 47,5+4,9 0,499

КСР мм 27,0+3,1 27,5+3,2 28,7+3,3 28,0+3,7 0,196

ФВ% 71,7+3,6 72,4+5,3 70,9+6,4 70,7+5,9 0,896

ЛП мм 7,2+1,0 7,8+1,1 8,3±1,4 8,5+1,2 0,008 Р2-4=0,039 РЗ-4=0,015

ЗСмм 7,1 ±0,8 7,7+2,4 7,9+1,2 8,4+1,3 0,002 Р 1-3=0,042 Р3-4=0,006

ОПСС ед 1725+ 245,07 1560,58+ 478,71 1359,21+ 459,05 1418,24+ 423,1

МОК л/мин 3,9+0,64 5,0+1,95 6,4+2,80 6,2+2,59 0,009

Примечание: ММЛЖ- масса миокарда левого желудочка, ИММЛЖ- индекс ММЛЖ, КДР- конечный диастолический размер, КСР- конечный систолический размер левого желудочка, ФВ- фракция выброса, ЛП- левое предсердие, ЗС- задняя стенка, ОПСС- общее периферическое сопротивление сосудов, МОК- минутный объем кровообращения.

В анализируемых нами группах отмечается увеличение ММЛЖ по мере прогрессирования артериальной гипертензии. На начальном этапе формирования артериальной гипертензии отмечено формирование гиперкинетического типа кровообращения, характеризующегося незначительным повышением сердечного выброса и минутного объема кровообращения, по сравнению с группой

контроля, и уменьшении общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). В нашем исследовании отмечены наибольшие значения минутного объема кровообращения (6,4±2,80л/мин) и фракции выброса (70,9+6,4%) при наименьшем ОПСС (1359,21+459,05 ед.) у подростков с лабильной АГ, что характерно для гиперкинетического типа гемодинамики. По мере стабилизации АГ фракция выброса (70,7±5,9 л/мин) и минутный объем кровообращения (6,2±2,59 л/мин) оставались на прежнем уровне, в то время как отмечалась тенденция к увеличению ОПСС (1418,24+423,1 ед.). Данные изменения могут свидетельствовать о формировании эукинетического типа кровообращения при эссенциальной АГ, что согласуется с данными литературы. Преобладание гиперкинетического типа гемодинамики при лабильной АГ связано с тем, что этот тип обладает наилучшими адаптационными возможностями в условиях АГ и может быть обусловлен повышением симпато-адреналовой активности. При стабильной АГ происходит срыв адаптационных возможностей организма.

Согласно результатам нашего исследования для формирования гипертрофии ЛЖ наибольшее значение имели показатели систолического АД-его средняя величина независимо от времени суток, индекс времени , вариабельность в дневной период и скорость его утреннего подъема, а также вариабельность ЧСС. При исследовании связей между отдельными показателями ЭХО-КГ и гуморальными факторами у подростков с эссенциальной АГ установлены следующие клинически значимые данные: достоверные прямые корреляции между ИММЛЖ и уровнем фактора Виллебранда (г=0,52;р=0,007). Прямые корреляции между толщиной межжелудочковой перегородки и уровнем мочевой кислоты (г=0,7;р=0,05), альбуминурией (г=0,62;р=0,01), и обратная корреляция с уровнем адреналина (г=-0,61;р=0,03) . При лабильной АГ выявлена прямая связь между уровнем общего холестерина и ММЛЖ (г=0,67;р=0,0004).

Диагностическая ценность велоэргометрической пробы при повышенном артериальном давлении.

У пациентов группы со стабильной АГ при проведении ВЭМ-пробы отмечалось развитие выраженной гипертензивной реакции, проявляющейся прежде всего подъемом САД до 178,8± 14,46 мм рт ст , что достоверно выше повышения систолического АД на нагрузку контрольной группы -159,4± 18,99 мм рт ст (р=0,037). При этом отмечался наименьший подъем частоты сердечных сокращений -140±18,19 ударов/мин и субмаксимальная ЧСС не была достигнута ни у одного подростка (р=0,01 по сравнению с группой ГБХ), что, вероятно, связано с ограниченными компенсаторно-адаптационными возможностями сердечно-сосудистой системы в ответ на нагрузку. Больные ЭАГ, прежде всего ввиду развития экцессивного роста АД, при достижении пороговой нагрузки имели достоверно более низкие по сравнению с другими группами наблюдения параметры толерантности к физической нагрузке (р=0,024). Об этом говорит средний предельный уровень нагрузки, который составил 66,9±28,34 Вт. Выявлено отрицательное влияние избыточной массы тела, нарушений липидного спектра сыворотки крови и повышения норадреналина на толерантность к физической нагрузке.

Маркеры метаболического синдрома при артериальной гипертснзии у подростков.

Отдельными симптомами и проявлениями метаболического синдрома (МС) являются: абдоминально-висцеральная форма ожирения, дислипидемия, повышение артериального давления, инсулиновая резистентность и/или нарушение толерантности к глюкозе, высокая активность сосудистого воспаления, предрасположенность к тромбозам, альбуминурия, гиперурикемия. Можно констатировать, что при различных клинических вариантах течения АГ подростков можно встретить как сочетание отдельных маркеров метаболического синдрома, так и «моно»-маркеры. Более половины больных (51,9%) с эссенциальной АГ имели избыточный вес. Причем распределение подкожно -жировой клетчатки отмечалось преимущественно по мужскому,

который является одним из основных маркеров неблагоприятного метаболического профиля.

В исследованиях ряда авторов продемонстрирована выраженная зависимость степени проявления метаболических нарушений и степени увеличения кортизола плазмы. Наибольшее число детей с уровнем кортизола более 600 нмоль/л зарегистрировано среди лиц с эссенциальной АГ (74%) , 59,5% в группе с лабильной АГ и только - 37% подростков с увеличением уровня кортизола в группе с феноменом «гипертония белого халата». У 26% подростков с эссенциальной АГ выявлено нарушение углеводного обмена, которое может косвенно свидетельствовать о инсулинорезистентности. В группе ЛАГ эта патология выявлена у 3 (8,1%).

При сравнении показателей липидного спектра крови в группах сравнения с соответствующими данными контрольной группы выявлены существенные различия, которые отражены в таблице 4.

Липидный спектр сыворотки крови (М±ББ)

Липидный Контроль- ГБХ(1) ЛАГ (2) ЭАГ (3) Р Р попарно

спектр ная межгр

группа (4) N=27 N=37 N=27 уппова я

Общий 3,1 ±0,52 3,96+0,82 4,57+0,81 4,83+0,59 0,00006 Р1-3=0,002

холестерин ммоль/л Р1- 4=0,0009

ТГ ммоль/л 0,95+0,36 1,06+0,29 1,17+0,26 1,32+0,41 0,031

ЛПНП 2,44±0,32 2,47+0,47 2,72+0,69 2,9810,54 0,0045 Р1-3=0,014

ммоль/л Р 1-4=0,045

ЛПВП 1,32+0,24 1,24±0,24 1,2910,23 1,27Ю,35 0,0056 Р 1-4=0,020

ммоль/л Р2-4=0,033 РЗ-4=0,012

ЛПНП/ЛПВГ 2,09+0,63 2,14+0,49 2,55Ю,98 0,258

Примечание ТГ- триглицериды, ЛПНП- липопротеиды низкой плотности, ЛПВП -липопротеиды высокой плотности

В нашем исследовании большое количество пациентов имели бессимптомную гиперурикемию. Гиперурикемия документирована у - 74%

подростков с эссенциальной и лабильной АГ. При «гипертонии белого халата» средний уровень МК не отличался от группы контроля.

Таким образом, 12,5% пациентов с повышением АД имели сформированный метаболический синдром уже в юношеском возрасте. У 66,6% с ГБХ выявлялся один из моно- маркеров МС, при лабильной АГ мономаркеры помимо АГ отмечены 78,3% случаев, а при стабильной АГ только 2(7,4%) подростка не имели диагностических признаков МС, кроме артериальной гипертензии.

Активность симпато-адреналовой системы при артериальной гипертензии.

Вегетативный гомеостаз у подростков со стабильной АГ был неоднородным и характеризовался преобладанием эйтонии с гиперсимпатикотонической и асимпатикотонической реактивностью, значительным напряжением центральных регуляторных механизмов компенсации, снижением адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы. У значительного количества детей с эссенциальной АГ установлена асимпатикотоническая реактивность вегетативной нервной системы, свидетельствующая об истощении компенсаторных механизмов и срыве адаптации.

Опосредованно о функционировании симпатической нервной системы можно судить по содержанию катехоламинов. Отмечено выраженное повышение адреналина во всех группах сравнения, включая контрольную. Вероятно, это связано с всплеском гормональной активности в пубертатном периоде. Причем, наибольших значений адреналин достигал у подростков с феноменом «гипертонии белого халата». 92,6% лиц в этой группе имели повышение адреналина, у 22,2% из них уровень превышал норму в пять и более раз. По мере стабилизации артериальной гипертензии отмечалась тенденция к снижению уровня адреналина, так при лабильной АГ уровень этого показателя

составил 288,17+186,94 нмоль/л, а при эссенциальной АГ-266,23+113,53оль/л. При ЭАГ повышение адреналина зарегистрировано в 77,8% случаев, в основном повышение было не более чем в 2 -3 раза.

Артериальная гипертензия и дисфункция эндотелия.

Эндотелиальная дисфункция (диагностируемая по уровню фактора Виллебранда) выявлена в 52,3% случаев у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией, причем тяжесть ее усугублялась сочетанием с повышением уровня кортизола и дислипидемией. По мере усугубления АГ прогрессировала степень выраженности дисфункции эндотелия. В результате проведенного исследования отмечается увеличение уровня содержания фактора Виллебранда в сыворотке крови по мере стабилизации артериальной гипертензии. Так, у лиц с ГБХ фактор Виллебранда достигал 88,2+31,1 %, при лабильной АГ- 99,2+35,33%, а при стабильной АГ- 115,21+45,16%. Межгрупповые различия составили 0,001. Таким образом, фактор Виллебранда можно считать клинически верифицированным маркером эндотелиальной дисфункции.

Динамика синдрома артериальной гипертензии на фоне немедикаментозной терапии.

На фоне коррекции повышения АД без использования гипотензивных препаратов (нормализация режима дня, диета с ограничением поваренной соли, отказ от курения , седативная терапия) нами отмечена следующая динамика: при ГБХ ухудшение состояния отмечено в 22,2% случаев, а при лабильной АГ более трети (34,3%) пациентов перешли в группу стабильной АГ. При сформировавшейся АГ практически не было случаев обратного развития заболевания без использования гипотензивных препаратов.

Изучение показателей суточного мониторирования АД в катамнезе позволило выделить две группы больных:

I группа- подростки, у которых развилась ЭАГ (39 человек),

II группа- подростки с регрессирующей динамикой синдрома АГ на фоне немедикаментозной коррекции, либо с тенденцией к улучшению суточного профиля АД (42 человека).

Вариант прогнозирования течения артериальной гипертензии у подростков без использования гипотензивной терапии.

С целью определения прогноза течения синдрома АГ без использования гипотензивных препаратов нами была сделана попытка определить параметры, позволяющие с высокой долей вероятности прогнозировать течение синдрома АГ. Такими параметрами явились: вариабельность и суточный индекс систолического АД, уровень триглицеридов и фактора Виллебранда в сыворотке крови. Методом пошаговой логистической регрессии составлена модель прогноза синдрома АГ. Модель:

Пусть F =-8,3565 + ТГ*11, 725 + ФБ*1,021 + 8ТБ САД*1,620+СИ САД*0,759;

(ТГ-триглицериды,ФВ- фактор Виллебранда, STD САД- стандартное отклонение систолического АД за сутки, СИ САД- суточный индекс ситолического АД)

Тогда вероятность формирования эссенциальной AT (P) на фоне немидикаментозных методов коррекции будет равна:

то есть, если р > 0,5, вероятность развития ЭАГ более 50% и наоборот ,если р <0,5 вероятность развития ЭАГ невелика, т.е. синдром АГ будет носить регрессирующий характер. Точка разделения 0,5.

е (основание натурального логарифма)= 2,718

Данная модель позволяет прогнозировать течение синдрома АГ, учитывая выделенные факторы риска формирования эссенциальной АГ. При последующей проверке модели на подростках ранее не включенных в исследование определена чувствительность и специфичность метода. Чувствительность составила 92,3%, а специфичность 82,3%.

Изменения суточного профиля артериального давления на фоне лечения индапамидом.

Учитывая рекомендации, встреченные нами в литературе, данные объективного обследования, свидетельствующие о преимущественно «объем-зависимой» гипертензии в подростковом возрасти в качестве гипотензивного препарата был выбран индапамид с замедленным высвобождением в дозе 1,5 мг (арифон-ретард). Препарат принимался однократно, утром. По результатам суточного мониторирования АД наблюдалось достоверное снижение средних значений АД, нагрузки давлением, особенно систолическим в течении всех суток, нормализация суточного профиля, снижение скорости утреннего подъема АД и тенденция к уменьшению вариабельности АД (табл.5).

Вариабельность АД и пульса на фоне терапии существенно не изменилась. Влияние индапамида на суточные индексы проявилась в достоверном повышении СИ уже через 3 месяца терапии Так, суточный индекс систолического АД в среднем по группе до лечения составил 8,9%, а через 3 месяца увеличился до 11,2% (р=0,001), что является прогностически благоприятным признаком. Улучшение суточного профиля АД наблюдалось в 68,2% случаев.

Влияние 3-х месячное терапии индапамидом на средние значения АД,и ЧСС и нагрузку давлением (M+SD)

Время Параметры До лечения Через 3 мес. Р

Сутки САД 132,8+6,81 125,3+6,92 0,00015

ДАД 73,6+9,48 69,4+7,02 0,017

ИВ САД 63,8+19,43 38,5+ 17,08 <0,00001

ИВ ДАД 33,8+25,8 25,1+17,21 0,06

ЧСС 78,3+Ю,17 78,1+9,50 0,39

День САД 135,2+7,46 127,9+7,37 0,00032

ДАД 75,9+9,7 72,0+6,74 0,022

ИВ САД 54,4+25,03 29,9+19,79 <0,00006

ИВ ДАД 28,9+31,69 15,8+15,17 0,04

ЧСС 81,5+10,04 82,0+10,03 0,56

Ночь САД 122,2+7,77 116,1+7,17 0,0004

ДАД 62,6+9,96 60,6+8,73 0,44

ИВ САД 57,6+28,45 31,5+22,4 0,0004

ИВ ДАД 37,2+30,59 20,2+23,58 0,05

ЧСС 65,8+11,73 65,5+11,43 0,39

Примечание САД- систолическое АД, ДАД- диастолическое АД, ИВ- индекс времени

Резюмируя вышеизложенное, можно сказать, что в результате монотерапии индапамидом с замедленным высвобождением в дозе 1,5 мг у подростков с эссенциальной АГ отмечалась отчетливая положительная динамика показателей суточного мониторирования АД в виде снижения нагрузки давлением и нормализации циркадного профиля АД

1. Изолированная систолическая артериальная гипертензия у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией встречается в 65% случаев, суточный профиль характеризуется повышением вариабельности АД, снижением вариабельности ЧСС, недостаточным снижением систолического АД в период сна («non-dipper»), либо его парадоксальным повышением.

2. Лабильная артериальная гипертензия характеризуется гиперкинетическим вариантом кровообращения без выраженных признаков ремоделирования миокарда. При эссенциальной артериальной гипертензии имеет место эукинетический тип гемодинамики и в 14,8% случаев отмечена эксцентрическая гипертрофия миокарда.

3. Гипертрофия миокарда левого желудочка при синдроме артериальной гипертензии у подростков напрямую зависит от величины АД, нагрузки систолическим АД, его недостаточного снижения в период сна, повышения вариабельности систолического АД, скорости его утреннего подъема, атерогенных фракций холестерина, фактора Виллебранда и гиперурикемии.

4. Маркеры метаболического синдрома (висцеральный тип распределения подкожно-жировой клетчатки, дислипидемия, гиперурикемия) выявляются в 69% случаев у подростков с синдромом артериальной гипертензии, а при эссенциальной артериальной гипертензии 12,5% больных имеют сформированный метаболический синдром со всеми его проявлениями.

5. Эндотелиальная дисфункция, повышение уровня триглицеридов, повышение вариабельности систолического артериального давления и снижение его суточного индекса являются основными предикторами развития эссенциальной артериальной гипертензии у подростков.

6. Немедикаментозные методы коррекции повышенного АД эффективны только у пациентов с синдромом вегетативной дисфункции. При эссенциальной артериальной гипертензии у подростков снижение средних цифр АД и нормализация циркадного профиля происходит при сочетании немедикаментозных методов с использованием индапамида с замедленным высвобождением в течение трех месяцев.

1. Подросткам с зарегистрированным повышением артериального давления во время трех измерений с интервалом 10-14 дней необходимо проводить суточное мониторирование артериального давления.

2. Для оценки прогноза течения синдрома артериальной гипертензии необходимо учитывать хронобиологические изменения суточного профиля АД, дисфункцию эндотелия и нарушение липидного спектра крови. Для расчета риска развития (Р) эссенциальной артериальной гипертензии использовать формулу:

где е= 2,718; F =-8,3565 + ТГ- 11,725+ФВ- 1,021+STD САД- 1,620+СИ САД-

(ТГ-триглицериды, ФВ-фактор Виллебранда, STD САД- вариабельность систолического АД, СИ САД- суточный индекс АД)

При Р > 0,5 вероятность развития эссенциальной артериальной гипертенгзии более 50% ,при Р <0,5 вероятность развития невелика, т.е. синдром АГ будет носить регрессирующий характер.

3. При эссенциальной артериальной гипертензии и высоком риске ее формирования наряду с немедикаментозными методами коррекции

повышенного артериального давления (нормализация режима дня, отказ от курения, диета с ограничением поваренной соли) необходимо использовать индапамид с замедленным высвобождением в дозе 1,5 мг один раз в день (арифон- ретард).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вегетативный гомеостаз при артериальной гипертензии у подростков//Сборник научных трудов «Здоровье детей - наше будущее», Томск, 2003 Г.-С.120-122. (Соавт. Плотникова И.В.)

2. Суточное мониторирование артериального давления у подростков с синдромом вегетативной дисфункци// Международная 62-ая Итоговая научная студенческая конференция СибГМУ.Томск, 2003.-С. 118-120. (Соавт. Позднякова О., Сафронов А.Д)

3. Артериальная гипертензия в детском возрасте//Пособие для врачей, Томск, 2003.-62с.(Соавт. Филиппов Г.П., Плотникова И.В.)

4. Оценка состояния вегетативной нервной системы у подростков с повышением артериального давления// IV ежегодный семинар «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно- сосудистой системы», Томск, 2003.-С. 101-104. (Соавт. Плотникова И.В.)

5. Холтеровское мониторирование электрокардиограммы у детей с синдромом вегетативной дистонии // Вестник аритмологии №35, приложение С, 2004.-С.161-162. (Соавт. Сафронов А.Д.)

6. Суточное мониторирование артериального давления как метод диагностики синдрома вегетативной дисфункции// Вестник аритмологии № 35, приложение С, 2004.-С128-130. (Соавт. Плотникова И.В., Сафронов А.Д.)

7. Изменение суточного профиля артериального давления при артериальной гипертензии у подростков// Сборник тезисов «Здоровье детей- наше будущее», Томск, 2004.-С. 80-82. (Соавт. Шмакова Н.А.)

8. Суточное мониторирование артериального давления при гломерулонефрите у детей// Сборник тезисов «Здоровье детей- наше будущее», Томск 2004.-С.75-76. (Соавт. Шмакова Н.А.)

9. Суточный профиль артериального давления у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией// Конгресс детских кардиологов, сборник тезисов, Москва , 2004.-С.165-167. (Соавт. Плотникова И.В., Филиппов Г.П.)

Ю.Особенности липидного спектра сыворотки крови у подростков с синдромом артериальной гипертензии // Российский национальный

конгресс кардиологов, г. Томск, 2004. (Соавт. Плотникова И.В, Желтоногова Н.М.) 11. Регистр артериальных гипертензий у детей и подростков г. Томска//Российский национальный конгресс кардиологов,Томск, 2004. (Соавт. Безляк В.В., Плотникова И.В., Филиппов Г.П.)

Список сокращений, использованных в автореферате:

АГ - артериальная гипертензия

АД- артериальной давление

ГБХ- гипертония белого халата

ДАД- диастолическое артериальное давление

ЗС- задняя стенка

ИВ- индекс времени

КДР- конечный диастолический размер

КСР- конечный систолический размер

ЛАГ-лабильная артериальная гипертензия

ЛЖ- левый желудочек

ЛП- левое предсердие

МК- мочевая кислота

ММЛЖ- масса миокарда левого желудочка МОК- минутный объем кровообращения МС- метаболический синдром ОПСС- общее периферическое сопротивление САД - систолическое артериальное давление СИ- суточный индекс ТГ- триглицериды ФВ -фракция выброса

ХС- ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХС -ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности ЧСС- частота сердечных сокращений

Подписано в печать. Бумага «8уе1оСору» Ризография. Тираж 100 экз.

ИПФ ТПУ .Лицензия ЛТ №1 от 18.07.94 Ротапринт ТПУ ,634034,г.Томск,пр.Ленина,30