Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему: Особенности клинической картины, перекисного окисления липидов и функции антиоксидантной защиты у пациентов с различными вариантами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности клинической картины, перекисного окисления липидов и функции антиоксидантной защиты у пациентов с различными вариантами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

На правах рукописи

СОЛОДЁНОВА МАРИЯ ЕВГЕНЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ,

ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И ФУНКЦИИ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИЛ И ГАМ И ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

14.00.05 - внутренние болезни

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН и Дорожной клинической больнице на ст. Чита-2.

доктор медицинских наук,

профессор Владислав Владимирович Цуканов

доктор медицинских наук,

профессор Светлана Арсентьевна Курилович

доктор медицинских наук,

профессор Алла Фёдоровна Колпакова

ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ», г. Томск.

Защита диссертации состоится «_» _2009 г. в «_» часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.01 при ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава РФ» по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава РФ».

Автореферат разослан «_»_ 2009 г.

Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.01 кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Один из аспектов многогранности проблемы гастроэзофагеальной реф-люксной болезни (ГЭРБ) заключается в чрезвычайной вариабельности её клинической картины (Калинин A.B., 2003). Сложностью интерпретации этой ситуации является частое отсутствие связи между клиническими проявлениями заболевания и эндоскопической картиной пищевода. Некоторые авторы считают, что на начальных стадиях болезни параллели между тяжестью и частотой симптомов ГЭРБ и степенью повреждения слизистой оболочки пищевода (СОП) определяются редко (Васильев Ю.В., 2007). По мере прогрессирования заболевания количество симптомов, характерных для ГЭРБ, начинает возрастать, частота их появления и интенсивность увеличиваются (Agreus L., 2005; Allen C.J., 2006). В настоящее время широко обсуждается вопрос: какие клинические варианты ГЭРБ в большей степени ассоциированы с внепищеводными проявлениями (Пасечников В.Д., 2004; Корняк Б.С., 2003).

Возрастающий интерес к проблеме ГЭРБ обусловлен и многофакторностью ее патогенеза. Сегодня остается не решенным вопрос, что является морфологическим субстратом различных клинических вариантов данной нозологии (Кононов A.B., 2004; Armstrong D., 2007). Биопсия СОП имеет ограниченное значение в диагностике и прогностической оценке ГЭРБ, за исключением верификации диагноза пищевода Барретта (ПБ) и уточнения характера метаплазии (Годжелло Э.А., 2002; Sampliner R.E., 2002).

Современные подходы к исследованию патогенеза различных заболеваний органов пищеварения включают определение роли окислительного стресса. Участие реактивных кислородных метаболитов в формировании пептического эзофа-гита обсуждается широко и всесторонне. Доказана активность антиоксидантной защиты (АОЗ) в поддержании функции нижнего пищеводного сфинктера (НПС) у животных (Thomas R.M., 2006). Клинические наблюдения выявили повышение продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у пациентов с рефлюкс-эзофагитом (РЭ) (Лаптева О.Н., 2001; Рапопорт С.И., 2002; Manakami S., 2007). Однако изучение процессов ПОЛ во взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания у больных с различными формами ГЭРБ не проводилось.

Высказываются предположения, что причиной активизации свободнора-дикального окисления (СРО) в тканях пищевода является развитие асептического воспаления и генерация активных форм кислорода гранулоцитами (Ху-шшвшш М.Б., 2002; Birbara С., 2008). Вместе с тем остается не ясным, какие триггеры запускают каскад сложных патогенетических механизмов, приводящих к прогрессированию ГЭРБ и развитию её осложнений (Гриневич В.Б., Саблин O.A., 2004; Chen J.D.Z., 2007).

В настоящее время гормональная регуляция моторной функции пищевода является одной из трудных и малоизученных проблем гастроэнтерологии. На сегодняшний день известна роль гастроинтестинальных гормонов в поддержании тонуса НПС (Шептулин A.A., 2007; Трухманов A.C., 2006; Escudero O.G., 2002). Определенные успехи достигнуты и в изучении нарушений моторной и секреторной функции пищеварительного тракта на фоне изменённого тирео-идного статуса (Валдина Е.А., 2001; McCallum R.W., 2008). Тем не менее, вопрос о роли гормонов щитовидной железы (ЩЖ) в работе антирефлюксных механизмов гастроэзофагеальной зоны и поддержании резистентности СОП остается практически не изученным.

Цель исследования: установить особенности клинических проявлений, процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной защиты у пациентов с различными вариантами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Для достижения цели решались следующие задачи;

1. Изучить особенности клинической картины у пациентов с различными вариантами течения ГЭРБ.

2. Исследовать процессы перекисного окисления липидов и факторы антиоксидантной защиты в плазме крови и слизистой оболочке пищевода у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ.

3. Изучить структуру щитовидной железы, продукцию тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона гипофиза у больных с различными вариантами течения ГЭРБ.

4. Выявить и оценить зависимости между показателями перекисного окисления липидов, факторами антиоксидантной защиты в различных биологических средах и уровнем йодтиронинов и тиреотропина у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ.

Научная новизна. При детальной оценке клинической картины ГЭРБ выявлено, что с формированием эрозивного эзофагита, эпителия Барретта и других осложнений заболевания в большей степени ассоциированы ежедневная изжога и экстраэзофагеальные проявления.

Впервые у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ определена патогенетическая роль ПОЛ в развитии и прогрессировании заболевания. Показано, что процессы ПОЛ в тканях пищевода у больных с эзофагитом и его осложнениями в условиях дефицита антиоксидантов ассоциированы с повреждением СОП при данном заболевании.

Доказано, что активизация процессов ПОЛ регистрируется уже при неэрозивной стадии ГЭРБ, но свободнорадикальные реакции в тканях пищевода имеют локальный характер. При эрозивной форме и осложнениях заболевания параметры пероксидации липидов в крови отражают процессы ПОЛ, происходящие в дистальной части пищевода.

Новизной работы явилось установление патогенетических взаимоотношений между процессами ПОЛ в тканях пищевода, структурой и функцией ЩЖ у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ. Обнаружено, что интенсификация СРО в СОП при эрозивном эзофагите и его осложнениях взаимосвязана со структурно-функциональными изменениям ЩЖ.

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе показано, что еженедельная изжога и кислая отрыжка одинаково часто встречаются при различных клинических вариантах ГЭРБ. В диагностическом алгоритме эрозивного эзофагита и метаплазии Барретта особую значимость приобретают ежедневная изжога и внепищеводные проявления, главным образом отоларингологические и кардиальные. Использование этих особенностей в работе гастроэнтерологических и терапевтических отделений позволит повысить эффективность диагностики ГЭРБ и прогнозировать формирование ее осложнений.

В исследовании получены основания для развития концепции, согласно которой одним из важных факторов прогрессирования воспаления в СОП у пациентов с ГЭРБ является активизация процессов ПОЛ, сопровождающаяся депрессией антиоксидантной защиты и изменениями функции ЩЖ.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на III. V. VI, VII, VIII Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях с международным участием «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2003 г., 2005 г., 2006 г., 2007 г., 2008 г.), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006 г.), Дорожной ' научно-практической конференции, посвященной 80-летию Дорожной клинической больницы ст. Чита-2 «Современные направления диагностики, лечения и профилактики заболеваний» (Чита, 2007 г.), научно-практической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА (Чита, 2008 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с эрозивным эзофагитом и осложненным течением ГЭРБ увеличивается частота ежедневной изжоги и внепищеводных проявлений заболевания в сравнении с пациентами с эндоскопически негативной ГЭРБ.

2. У больных ГЭРБ активация процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке пищевода происходит при всех вариантах течения заболевания. При эрозивном эзофагите и осложненном течении ГЭРБ имеет место выраженный дефицит антиоксидантов.

3.У пациентов с ГЭРБ существует взаимосвязь между показателями перекисного окисления липидов, факторами антиоксидантной защиты в слизистой оболочке пищевода и крови и уровнем в крови тиреоидных гормонов и тирео-тропного гормона гипофиза.

Личный вклад соискателя. Диссертантом выполнено лично: определение

цели, разработка задач и основных положений работы, выносимых на защиту; определение методик лабораторного исследования материала; сбор жалоб, анамнеза и общеклинический осмотр пациентов; ведение протоколов исследования; статистическая обработка и анализ результатов; написание автореферата и текста диссертации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 статьи в журналах из «Перечня. рекомендованных ВАК. » и 3 методические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 9 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 115 отечественных и 151 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты обследования 120 пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ и 25 человек контрольной группы, проведенного на базе гастроэнтерологического отделения Дорожной клинической больницы на ст. Чита-2 и НИИ медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН с 2003 по 2007 годы.

Диагноз ГЭРБ устанавливали согласно рекомендациям Монреальского консенсуса (Vakil N. et al., 2005) на основании наличия у пациентов пищеводных и внепищеводных клинических симптомов, результатов эндоскопического, рентгенологического, гистологического исследования пищевода и внутрипи-шеводной рН-метрии. В соответствии с международной клинико-эндоско-

пической классификацией ГЭРБ Savary-Miller (1978) в модификации Carisson и соавт. (1996) пациенты были распределены на 5 групп: 1) больные с эндоскопически негативной ГЭРБ (ЭН-ГЭРБ) (п=30); 2) пациенты с РЭ 1 степени (п=25); 3) пациенты с РЭ 2 степени (п=20); 4) пациенты с РЭ 3 степени (п=20); 5) больные с осложнениями ГЭРБ (ПБ, язвенным эзофагитом и пептической стриктурой пищевода (п=25). Средний возраст (от 41 до 44 лет) и распределение пациентов по полу в группах не имело отличий. Контрольную группу составили 25 практически здоровых человек в возрасте от 35 до 45 лет, у которых при клиническом, лабораторном и инструментальном обследовании не выявлено патологических отклонений от принятых нормативов.

В работе с обследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые ст. 24 Конституции РФ и Хельсинской Декларацией Всемирной

Медицинской Ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki (1964).

Критериями исключения из исследования явилась тяжёлая соматическая патология, сопровождающаяся функциональной недостаточностью органов, в т.ч. клинически и лабораторно подтвержденные заболевания 1ДЖ.

Для оценки состояния СОП и НПС у всех пациентов и лиц контрольной группы проводилось эндоскопическое исследование пищевода на аппаратах «Olympus» и «Pentax» (Япония), во время которого производился забор био-псийнош материала для гистологического исследования и определения продуктов ПОЛ в СОП. Биоптаты получали из дистального отдела пищевода на разных уровнях, начиная на 1-2 см проксимальнее НПС, с участков эрозивно-язвенных повреждений, метаплазии и гиперемии, а при отсутствии таковых - с неизмененной слизистой оболочки.

При рентгеноскопии пищевода методом двойного контрастирования бариевой взвесью, которая проводилась с помощью рентген-установки РУМ-20 М (Россия), регистрировались эпизоды гастроэзофагеального рефлюкса, определялись язвенные дефекты и стриктуры пищевода, оценивалась моторная функция гастроэзофа-геальной зоны, фиксировалась грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

Исследование внутрипишеводного pH проводилось в течение 4-5 часов на ацидогастрометре АГМ-01 (Россия). Патологическим гастроэзофагеальным рефлюксом считался эпизод изменения pH меньше 4,0 (кислотный вариант) или больше 7,0 (щелочной вариант) продолжительностью более 5 минут каждый или повторяющийся в час 2 и более раза и в сумме превышающий 4,2% всего времени исследования (более 10-13 минут).

Объем и структуру ЩЖ определяли на аппаратах ультразвуковой диагностики «ALOKA-4000» (Япония), «VOLUSON 730 Expert» (США) и «PHILIPS En Visor» (Голландия-США). Исследование уровней трийодтиронина (Т,), тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза проводили радиоиммунологическим методом в радиоизотопной лаборатории Краевой клинической больницы г. Читы.

В сыворотке крови и биоптатах пищевода изучались количество липидов с двойными связями, в изопропанольной фазе - уровень диеновых конъюгатов (ДК), кетодиенов (КД) и сопряженных триенов (CT) по методу И.А. Волче-горского и соавт. (1989), а также рассчитывали содержание продуктов ПОЛ по отношению Ег32/220 и E27g/220; концентрацию промежуточных интермедиа-тов ПОЛ определяли с помощью теста с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) (Л.И. Андреева и др., 1988). Каталазная активность определялась по методу М.А. Королюк и соавт. (1988), а показатель, характеризующий общую антиокислительную активность (АОА) - по методу M.LLI. Промыслова и М.Л. Дем-чук (1990) в модификации Б.С. Хышиктуева (1995).

Пациентам с внепищеводными проявлениями ГЭРБ назначались дополнительные методы обследования. Больным с болями в прекардиальной области помимо стандартной ЭКГ проводились холтеровское мониторирование ЭКГ с использованием мониторного комплекса «Astrocard» (Москва), вэллоэргоме-трия на аппарате «Schiller СЕ-0124» и «АТ-102» (Швейцария), чрезпищеводная предсердная электрическая стимуляция на аппарате «Astrocard». Эхокардио-графическое исследование выполнялось на аппарате «Virid-З Expert» (General-Electric Со). Диагноз ишемической болезни сердца (ИБС) устанавливался кардиологом согласно классификации ВОЗ (1972) и рекомендациям Канадской ассоциации кардиологов (Campeau L, 1976). Пациентам с бронхолёгочными симптомами ГЭРБ проводились измерение функции внешнего дыхания на спирографе «Поток дыхания» (Санкт-Петербург) и консультация пульмонолога. Больные с патологией JTOP-органов осматривались отоларингологом. Все пациенты с ГЭРБ были консультированы стоматологом на предмет заболеваний полости рта, зубов и десен.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи электронных таблиц Excel (Word Office 2007). Перед началом анализа вариационные ряды тестировались на нормальность. В случае если распределение признака было асимметричным, значения его подвергались логарифмической трансформации. Это позволило приблизить распределение данных к нормальному и применить методы параметрической статистики. При сравнении 2-х групп использовался критерий Стьюдента. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона. При сравнении дискретных величин использовался критерий «хи-квадрат» с поправкой Йейтса на непрерывность. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для оценки причинно-следственных взаимоотношений между лабораторными показателями выполнен многофакторный пошаговый регрессионный анализ при помощи пакета статистических программ Statistica 6.0. (StatSoft). При составлении уравнения регрессии использовался пошаговый подход: первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с откликом, а включение последующих переменных происходило только в случае, если их добавление к уже отобранным факторам влияния демонстрировало значимость вклада на уровне сг'0.05. При включении коэффициентов в математическую модель использовался критерий Фишера равный 4, что соответствует уровню значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Пищеводные проявления ГЭРБ были выявлены у всех пациентов. Такие типичные симптомы болезни, как еженедельная изжога, «кислая» отрыжка среди пациентов с ЭН-ГЭРБ, эрозивным эзофагитом и осложнениями заболевания

были выявлены с одинаковой частотой. В противоположность этому одинофа-гия беспокоила лишь больных с эзофагитом и осложнениями ГЭРБ (рис. 1).

23 ЭН-ГЭРЬ (п=30) □ нофагнт (п=20) 0 Осложнения Г Л'Ь (п=25)

Рис. 1. Частота пищеводных симптомов у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ (%).

Примечание: различия по показателям рассчитаны с использованием критерия X2.

Вероятно, причина подобных различий заключается в изменении анатомического строения пищевода на фоне длительного воспаления (Арутюнов А.Г., 2005). Дисфагия и одинофагия, как правило, встречаются лишь у больных с эзофагитом тяжелой степени и пептической стриктурой пищевода (Лапина Т.Л., 2005).

Одним из аспектов проблемы ГЭРБ некоторые авторы считают отсутствие кореляций между частотой типичных симптомов рефлюкса и степенью повреждения СОП (Deschner W.K., 2004; Dent J., 2007).

На рис. 2 видно, что периодичность изжоги среди больных была различной. Изжога 1 раз в неделю среди пациентов с ЭН-ГЭРБ повторялась чаще, чем среди пациентов с эзофагитом и его осложнениями. Вместе с тем ежедневная изжога с большей частотой встречалась среди больных с эзофагитом и осложнениями ГЭРБ.

Оценка клинической картины выявила существенные отличия в частоте экстраэзофагеальных симптомов у больных с различными вариантами ГЭРБ.

IIчлчча I рач к неделю ичжога рача и педелю ежедневная кчжога

0 ЭН-Г')РК (м-,10) □ >!офагкт <п=20) 0 Осложнения ГЭРБ (п=25)

Рис. 2. Частота изжоги у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ (%).

Примечание: различия по показателям рассчитаны с использованием критерия X2.

ГЭРБ - ассоциированная ЛОР - патология (хронический ларингит, фарингит, отит) чаще регистрировалась среди больных с эзофагитом и его осложнениями (рис. 3).

Ларин! нт Сченокардия Кардиалгия

! ЭН-ГЭРБ (п=30) □ Эзофагнт (п=20) 0 Осложнения ГЭРБ (п=25)

Рис. 3. 'Частота внепищеводных симптомов у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ (%).

Примечание: различия по показателям рассчитаны с использованием критерия X2.

Стенокардия была диагностирована лишь у пациентов с эзофагитом и осложненным течением болезни, а среди лиц с неэрозивной ГЭРБ не опреде-

лялась. Кардиалгия (non-cardiac или angina-like chest pain) у больных с РЭ и осложнениями ГЭРБ была выявлена с большей частотой, чем у лиц без эзофа-гита. Достоверно значимые различия в частоте кардиалгии регистрировались и между группами больных с РЭ и его осложнениями (рис. 3).

На сегодняшний день многие авторы склонны считать, что внепишеводные проявления ГЭРБ встречаются одинаково часто при всех формах заболевания (Fass R., 2003; Elsbord L., 2007). Однако в нашем исследовании ЛОР-патология и кардиологические симптомы болезни чаще встречались среди больных с тяжелым эзофагитом и его осложнениями.

Известно, что образование свободных радикалов является одним из мощных патогенетических механизмов при воспалении (Ланкин В.З., 2000; Манухина Е.Б., 2002). У пациентов с ГЭРБ в СОП чётко наблюдалась интенсификация свободнорадикальных липидных реакций. Степень перекисного дисбаланса в тканях пищевода была более значительной, чем в крови. Повышение концентрации ингермедиатов СРО в тканях пищевода происходило пропорционально степени тяжести ГЭРБ (табл. 1).

Показатели ПОЛ в слизистой оболочке пищевода у пациентов с ГЭРБ (М ± SD)

Группы наблюдения ДК, Д Е,„ на мг липидов КД и СТ, Д Епн на мг липидов Е2.12/220 Е27К/220 ТБК- продукты, мкмоль/мг липидов

1. Контроль (п=25) 0,64±0,16 0,64±0,31 0,81±0,16 0.61±0,10 0,54±0,!7

2. ЭН-ГЭРБ (п=30) 0,96±0,84 0,73±0,24 0,91±0,22 0,62±0,11 0,59±0,22

3. РЭ 3 ст. (п=20) 1,43±0,29 1,15±0,08 1,07±0,10 0.75±0,14 2,43±0,48

4. Осложнения ГЭРБ (п=25) 1,51 ±0,10 ),42±0,14 1,55±0,25 1.35±0,11 2.8б±0,36

Примечание: различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Стьюдента; обозначены статистически значимые показатели при р<0,05-0,001.

Рост некоторых продуктов ПОЛ (ДК в 1,5 раза) был зарегистрирован уже при ЭН-ГЭРБ. Однако значительное накопление в тканях пищевода всех изучаемых нами показателей (ДК, КД, СТ, ТБК - активных веществ) было выявлено среди пациентов с РЭ и его осложнениями. При эзофагите уровень ДК превысил контрольные величины в 2,2 раза, КД, СТ - в 1,8 раза и ТБК- материала в 4,5 раза. Кроме того, концентрация всех продуктов ПОЛ оказалась выше, чем у больных с ЭН-ГЭРБ. У больных с осложнениями ГЭРБ на фоне значительного накопления в СОП всех продуктов ПОЛ оказались особенно повышенными значения ТБК-активных веществ (в сравнении с контролем - в 5,3 раза, с ЭН-ГЭРБ - в 4,8 раза, с РЭ 3 степени - в 1,2 раза) (табл. 1).

Такого роста интермедиатов СРО в крови, какое мы наблюдали в тканях пищевода у пациентов с ГЭРБ, не происходило. Тем не менее, уже при неэрозивной форме болезни зарегистрировано повышение КД, СТ (р<0,01) и ТБК-активных веществ (р<0,01).

Более значительная активация процессов липопероксидации наблюдалась среди пациентов с эзофагитом и осложнениями ГЭРБ. Выявленные сдвиги пе-рекисного гомеостаза изменялись пропорционально степени повреждения тканей пищевода. У пациентов с РЭ уровень ДК превысил контрольные значения на 24% (р<0,01), а величины при ЭН-ГЭРБ на 17,7% (р<0,001). Концентрация КД и СТ составила 130,4% от контроля (р<0,01) и 118,4% от показателя при ЭН-ГЭРБ (р< 0,001). Значения ТБК-продуктов оказались выше показателей здоровых лиц на 21,9% (р<0,001) и больных с неэрозивной ГЭРБ на 10,2% (р<0,01).

Максимально высокий рост всех интермедиатов ПОЛ в крови определялся у больных с осложнениями ГЭРБ. В сравнении с контролем уровень ДК оказался выше на 50,7% (р<0,001), КД и СТ - на 56,5% (р<0,001) и ТБК-материала на 36,7% (р<0,001). В сравнении с ЭН-ГЭРБ значения ДК составили 143% (р<0,001), КД и СТ - 142,1% (р<0,001) и ТБК-продуктов 123,5% (р<0,001). При осложнениях ГЭРБ уровень продуктов липопероксидации превышал показатели больных с эзофагитом: ДК на 17,7% (р<0,001), КД и СТ - на 16,75 (р<0,001) и ТБК-активного материала на 10,8% (р<0,05).

На сегодняшний день пептический эзофагит определен как вполне отчетливая морфологическая дефиниция с признаками воспаления в СОП (Orlando R.C., 2005, Galmiche J.P., 2008). Формирование области воспаления в пищеводе при ГЭРБ обусловлено реакциями клеточного и гуморального иммунитета (Kahrilas P.J., 2003; Blum A.L., 2004), а также процессами СРО (Комаров Ф.И., 2002; Leichus L.S., 2006). Вместе с тем выявленные нами данные исследования перекисного гомеостаза свидетельствуют о развитии воспалительной реакции в СОП уже при ГЭРБ без эзофагита и ее прогрессировании у больных с тяжелыми вариантами болезни.

Известно, что активизация реакций липопероксидации нивелируется работой АОЗ и, следовательно, повышением активности ферментов - антиоксидан-тов (Steinberg D., 2005; Ramos C.L., 2007). Однако при исследовании факторов этой системы у больных ГЭРБ нами выявлена её функциональная инертность. В тканях пищевода дефицит антиоксидантов наиболее отчетливо прослеживался на примере каталазы (табл. 2).

Показатели антиоксидантной защиты у пациентов с ГЭРБ (М ± SD)

Группы наблюдения Показатели антиоксидантной зашиты

плазма крови биоптат пищевода

Катал аза (нмоль/с х мг белка) АОА, % Катал аза (нмоль/с х мг белка) АОА, %

1. Контрольная группа (п=25) 1,94±0,13 11,69±0,53 127,72±17,30 31,29±5,96

2. ЭН-ГЭРБ (п=30) 1,88±0,14 11,31±0,37 125,б0±48,58 27,82±9,27

3. РЭ 3 ст. (п=20) 1,68±0,09 10,30±0,90 70,65±6,20 13,10±2,14

4. Осложнения ГЭРБ (п=25) 1,32±0,22 9,97±0,64 13,99±2,15 10,61± 1,70

Уменьшение активности фермента происходило пропорционально степени тяжести ГЭРБ. Значения каталазной активности у больных с неэрозивной формой заболевания не достигли уровня статистической значимости, но оказались значительно снижены у пациентов с эзофагитом. При РЭ её значения составили 55% от контроля и 56% от показателя ЭН-ГЭРБ. Наименьший уровень каталазной активности был выявлен у больных с осложнениями заболевания,

который составил 20% от показателя больных с эзофагитом и всего лишь 11 % от значений пациентов с неэрозивной ГЭРБ и здоровых лиц.

Аналогичная динамика определялась и в отношении показателя общей АОА. Значительное снижение АОА в тканях пищевода выявлено при эрозивной форме заболевания: при эзофагите значения данного фактора АОЗ составили всего лишь 48%> от контрольных цифр и 46% от показателя больных с ЭН-ГЭРБ. Величины АОА продолжали уменьшаться и оказались минимальными у больных с осложнениями ГЭРБ (табл. 2).

Дефицит антиоксидантов в крови при ГЭРБ оказался менее выраженным, чем в тканях пищевода. Показатель активности каталазы оказался сниженным при РЭ его осложнениях. Уменьшение каталазной активности происходило пропорционально степени повреждения СОП. Максимальный дефицит фермента определялся у больных с осложнениями ГЭРБ (табл. 2).

Показатель общей АОА плазмы крови понижался у всех больных с реф-люксной болезнью, а его значения изменялись пропорционально степени тяжести заболевания (табл. 2). Величины АОА при эзофагите оказались ниже, чем при ЭН-ГЭРБ. Существенный дефицит антиоксидантов крови определялся у больных с осложнениями ГЭРБ.

Таким образом, в тканях пищевода и крови пациентов с ГЭРБ нами была выявлена существенная интенсификация процессов СРО, степень которой значительно возрастала при тяжелых клинических вариантах заболевания. Реакции ПОЛ активируют функцию АОЗ (Северин Е.С., 2004). Однако в исследовании мы наблюдали выраженный дефицит антиоксидантов, который усугублялся пропорционально тяжести заболевания. Вероятно, формирование дисбаланса в системе «ПОЛ-Антиоксиданты» явилось одной из причин прогрессирования ГЭРБ.

В настоящее время широко обсуждаются вопросы гормональной регуляции моторной функции пищевода. Не менее актуальной проблемой является изучение состояния ЩЖ в условиях оксидативного стресса.

В сравнении с контролем объем ЩЖ оказался меньше у больных с эзофагитом на 7,4% (р<0,05) и осложнениями ГЭРБ на 12,1% (р<0,05).

При ГЭРБ зарегистрированы изменения и функционального состояния ЩЖ. Показатели тиреоидного статуса изменялись пропорционально степени повреждения СОП. Динамика изменений уровня йодтиронинов более четко прослеживалась на примере трийодтиронина. Концентрация Т3 составила при ЭН-ГЭРБ 73% (р<0,001), РЭ -40,4% (р<0,001) и при осложнениях заболевания 49,4% (р<0,001) от показателя здоровых лиц. В сравнении с ЭН-ГЭРБ концентрация гормона оказалась ниже у пациентов с РЭ на 44,6% (р<0,001) и осложнениями ГЭРБ на 32,3% (р<0,01).

Концентрация тироксина у пациентов с ГЭРБ изменялась менее наглядно. Уменьшение уровня Т4 в сравнении с контролем определялось при РЭ на 10,2%

(р<0,05) и его осложнениях на 11,4% (р<0,05). У пациентов с осложнениями ГЭРБ значения гормона оказались ниже, чем у больных с РЭ (р<0,05).

Уровень ТТГ гипофиза у пациентов с ГЭРБ изменялся закономерно динамике тиреоидных гормонов. В сравнении с контролем концентрация гормона оказалась достоверно выше при всех стадиях заболевания (р<0,01-0,001). Колебания уровня ТТГ отмечались и между группами больных. Максимально высокая концентрация тиреотропина была выявлена у пациентов с РЭ и его осложнениями, которая превысила значения данного показателя у больных с ЭН-ГЭРБ в 2 раза (р<0,05).

Таким образом, наиболее выраженные изменения в тиреоидном статусе в виде снижения концентрации йодтиронинов, повышения уровня ТТГ и уменьшения объёма ЩЖ наблюдались у пациентов с тяжёлым РЭ, метаплазиеи Бар-ретта и другими осложнениями ГЭРБ.

Характер корреляционных взаимоотношений между уровнем интермедиатов ПОЛ и факторами АОЗ у здоровых лиц и пациентов с ГЭРБ существенно отличался. Формирование прямых зависимостей у здоровых лиц, очевидно, отражало существующее равновесие в системе «ПОЛ-Антиоксиданты» (табл. 3).

Коэффициенты корреляции между продуктами ПОЛ и факторами АОЗ у обследуемых пациентов (г)

показатели каталаза СОП АОА СОП каталаза крови АОА крови

Е27М20 ХР°ВИ - г = +0,6 г = +0,43 -

^278/220 СОП - г = +0,44 - -

КД, СТ СОП - г = +0,48 - г = +0,45

Эндоскопически негативная ГЭРБ

показатели катал аза СОП АОА СОП каталаза крови АОА крови

КД, СТ СОП г = +0,49 - - -

Е278,22ОСОП г = +0,37 - - -

показатели каталаза СОП АОА СОП каталаза крови АОА крови

ДКСОП г = +0,73 г = -0,44 - г = -0,44

КД, СТ СОП г = -0,61 - - -

^232/220 СОП - - г = -0,44 -

Е27М2„СОП г = -0,47 - - -

Окончание табл. 3

КД, СТ крови г = -0,5 г = -0,79 г = +0,48 г = -0,8

ТБК-продукты крови - г = -0,46 - г = -0,46

Е,з. „ крови - - г = -0,44 -

показатели каталаза СОП АОА СОП каталаза крови АОА крови

ДК СОП г = -0,39 - г = -0,49 -

ТБК-продукты СОП - г = -0,49 - -

Е„г.„„ крови - - - г = -0,43

ДК крови - - - г = -0,53

КД, СТ крови - - г = -0,49 -

Примечание: обозначены только статистически значимые коэффициенты корреляции Пирсона при р<0,05.

Прямой характер корреляций у пациентов с ЭН-ГЭРБ позволяет сделать вывод, что повышение уровня продуктов ПОЛ в СОП при асептическом воспалении нивелировалось адекватной функцией АОЗ, в связи с чем выхода ин-термедиатов СРО в кровь не происходило.

Появление отрицательных связей при эзофагите свидетельствовало о несоответствии функции антирадикальной зашиты процессам ПОЛ в тканях пищевода, вследствие чего мы наблюдали не только рост продуктов СРО в СОП, но и накопление их в крови. Тем не менее, сохраняющиеся прямые корреляции при РЭ могут говорить о наличии компенсаторных механизмов в борьбе с окислительным стрессом: рост интермедиатов ПОЛ всё же сопровождался увеличением активности ферментов АОЗ (табл. 3).

При осложнениях ГЭРБ все корреляционные зависимости между уровнем интермедиатов ПОЛ и факторами АОЗ имели обратный характер (табл. 3). Данный факт свидетельствует о явном дисбалансе в системе «ПОЛ-Антиоксиданты», выражающемся в значительной активации процессов липо-пероксидации на фоне глубокого дефицита антиоксидантов.

Таким образом, у больных с эрозивным эзофагитом и осложнениями ГЭРБ активизация СРО в СОП в условиях функциональной инертности АОЗ, вероятно, способствовала развитию воспаления в СОП, повреждению тканей пищевода и послужила причиной генерализации процессов ПОЛ.

У здоровых лиц корреляции между одноименными показателями СРО в СОП и крови отсутствовали. В группе пациентов с ЭН-ГЭРБ была установлена умеренной силы обратная зависимость между относительными величинами Е232/220 (г = -0,4, р<0,05). Очевидно, у больных неэрозивной ГЭРБ выхода продуктов СРО из тканей пищевода в кровь не происходило благодаря адекватной работе факторов АОЗ непосредственно в СОП.

В группе больных с РЭ корреляции между одноименными продуктами ПОЛ отличались прямой направленностью, а число зависимостей увеличилось. Регистрировались корреляционные связи между уровнем ДК (г=+0,43, р<0,05), КД, СТ (г =+0,53, р<0,05) и ТБК-активными продуктами (г=+0,45, р<0,05). Максимальное количество прямых вертикальных связей было выявлено при осложнениях ГЭРБ: зависимости наблюдались в отношении ДК (г =+0,46, р<0,05), КД, СТ (г =+0,43, р<0,05), а также ТБК-позитивного материала (г =+0,48, р<0,05).

Выявленные особенности корреляционных взаимоотношений, вероятно, свидетельствуют о том, что при РЭ и его осложнениях истощение факторов АОЗ приводит к выходу интермедиатов ПОЛ из тканей пищевода в кровь.

Для уточнения данного предположения нами проведен парный регрессионный анализ между одноименными продуктами ПОЛ в СОП и крови, в котором в качестве отклика были интермедиаты СРО крови, а в качестве фактора влияния - продукты ПОЛ тканей пищевода.

У здоровых лиц и больных ЭН-ГЭРБ значения продуктов ПОЛ в СОП не были связаны с таковыми в плазме крови. Положительные значения коэффициентов регрессии при РЭ определялись между уровнем ДК ((3= + 0,32 ± 0,13), КД и СТ (Р=+0,40±0,12) и ТБК-материалом (р=+0,34±0,11). При осложнениях ГЭРБ зависимости регистрировались между значениями ДК ф=+0,29±0,13), КД и СТ ф=+0,39±0,13) и ТБК-продуктами ((3=+0,54±0,18).

Таким образом, резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что у пациентов с РЭ и осложнениями ГЭРБ в условиях истощения факторов антирадикальной защиты увеличение уровня интермедиатов ПОЛ в тканях пищевода приводит к выходу и накоплению их в крови.

Известно, что в условиях активации СРО процессы синтеза тиреоидных гормонов нарушаются (Надольник Л.И., 2005). С целью уточнения, оказывают ли продукты ПОЛ крови влияние на структуру и функцию ЩЖ у пациентов с ГЭРБ, нами проведен многофакторный регрессионный анализ, в котором в качестве отклика использовались компоненты тиреоидного статуса, а в качестве факторов влияния интермедиаты ПОЛ и компоненты АОЗ крови.

У здоровых лиц и больных ЭН-ГЭРБ регрессионный анализ не выявил влияний интермедиатов ПОЛ крови на компоненты тиреиодного статуса.

У пациентов с эзофагитом на уровень в крови Т3 отрицательно влияли значения ДК (Р

0,48±0Д4) и ТБК-продуктов (Р^-0,66±0,15), а концентрация Т4 находилась под влиянием ДК (Р=-0,47±0,14), КД и СТ ф=-0,68±0,24) и ТБК-материала (Р—0,29±0,12). На размеры ЩЖ негативное влияние оказывали ДК (Р=-0,5±0,18) и ТБК-продукты (Р—0,38±0,13) крови. Зависимости между уровнем тареоидных гормонов и активностью антиоксидантов крови имели положительный характер: на величины Т3 влияли значения АОА (Р=+0,29±0,11) и каталазы ф=+0,36±0,10).

При осложнениях ГЭРБ уровень Т3 находился под отрицательным влиянием ДК (р=-0,45±0,16), КД и СТ (Р

0,37±0,13) и ТБК-продуктов (р= -0,42 ± ± 0,16), а концентрация Т4 зависела от КД и СТ (Р=М),44±0,12), ТБК-материала (Р= -0,68±0,25). Положительные значения коэффициента регрессии определялись между уровнем Т3 и величинами АОА (р=+0,64±0,25) и активности каталазы (Р=+0,57±0,20), а также между уровнем Т4 и значениями АОА (Р=+0,49 ± 0,19) и каталазной активности (Р= +0,62 ± 0,24). Обратные зависимости регистрировались между размерами ЩЖ и ТБК-материалом (Р= —0,66±0,18).

Продукты СРО вызывают повреждение (увеличивают фрагментацию) ти-реоглобулина, апоптоз и некроз тироцитов (Р1вГа1еп М.Е., 2008). Очевидно, обратный характер зависимостей между показателями ПОЛ и уровнем йодти-ронинов говорит о негативном влиянии продуктов СРО крови на структуру и функцию ЩЖ.

3 настоящее время йодтиронины благодаря своим биологическим эффектам и химической структуре признаны мощными антиоксидантами (Галкина О.В., 2000; Аметов А.С., 2007). Прямую зависимость между показателями ЩЖ и активностью ферментов-антиоксидантов можно интерпретировать следующим образом: истощение резервов АОЗ крови потенцирует нарушения синтеза тиреоидных гормонов и таким образом усугубляет дефицит антиоксидантов.

Нарушения в тиреоидном статусе негативно отражаются на функциональном состоянии всех систем организма (Балаболкин М.И., 2005). Для уточнения, влияет ли уменьшение в крови уровня йодтиронинов (фактор влияния) на скорость реакций СРО в СОП (отклик) у больных ГЭРБ, нами проведен многофакторный регрессионный анализ.

У здоровых лиц и больных ЭН-ГЭРБ изменения концентрации Т3 и Т4 в крови не оказывали влияния на уровень интермедиатов ПОЛ в СОП. Обратная направленность взаимоотношений у больных с эзофагитом и его осложнениями свидетельствовала, что снижение в крови концентрации Т3 и Т4 при ГЭРБ способствовало накоплению в тканях пищевода ДК, КД, СТ и ТБК-активных веществ. Кроме того, от уровня йодтиронинов - биологических антиоксидантов крови прямо зависели величины АОА и активности каталазы тканей пищевода (табл. 4).

Коэффициенты регрессии между уровнем тиреоидных гормонов и показателями системы «ПОЛ - Антиоксиданты» в тканях пищевода у пациентов с ГЭРБ ( р )

Тиреоидные гормоны дксоп кд, ст СОП ТБК-продукты СОП АОА СОП Катал аза СОП

т, -0,62 ± 0,30 -0,49 ±0,13 -0,54 ± 0,22 0,38 ± 0,13 0,42 ±0,14

Т4 -0,32 ±0,11 -0,56 ±0,15 -0,46 ±0,12 - -

Тиреоидные гормоны дксоп КД СТ СОП ТБК-продукты СОП АОА СОП ■ Каталаза СОЦ

т3 -0,59 ± 0,23 -0,41 ±0,15 -0,38 ±0,13 0,38 ±0,12 0,41 ± 0,14

т4 - -0,47 ±0,13 -0,62 ±0,18 0,29 ±0,11 -

Примечание: обозначены статистически значимые коэффициенты регрессии при р<0,05.

Таким образом, снижение в крови уровня тиреоидных гормонов у пациентов с эрозивным эзофагитом и его осложнениями усугубляло дисбаланс в системе «ПОЛ-антиоксиданты», потенцировало повреждение СОП и способствовало прогрессированию ГЭРБ.

Обобщая вышеизложенное, необходимо отметить, что существуют особенности клинической картины ГЭРБ у больных с различными формами заболевания. Наши исследования убеждают нас в том, что процессы СРО у пациентов с ГЭРБ играют важную роль в поддержании воспаления в СОП. Выявленный дисбаланс в системе «ПОЛ-Антиоксиданты» потенцирует прогрессирование заболевания путем прямого повреждающего действия реактивных кислородных метаболитов на СОП и посредством вовлечения других патогенетических механизмов. Полученные сведения раскрывают широкие возможности для изучения новых факторов патогенеза ГЭРБ, в основе которого лежит воспаление, гормональный дисбаланс и вегетативная дисфункция.

1. Частота ежедневной изжоги и внепищеводных проявлений ГЭРБ (патология ЛОР-органов, кардиалгия, стенокардия) увеличивается у пациентов с эзофагитом тяжелой степени и осложнениями заболевания в сравнении с лицами с эндоскопически негативной ГЭРБ.

2. У пациентов с ГЭРБ в слизистой оболочке пищевода и крови происходит активация процессов перекисного окисления липидов пропорционально степени повреждения тканей пищевода. Максимально высокое накопление ин-термедиатов свободнорадикального окисления в слизистой оболочке пищевода и крови отмечается при осложненном течении заболевания.

3. У больных с ГЭРБ регистрируется угнетение функции антиоксидант-ной зашиты в слизистой оболочке пищевода и крови в прямой зависимости от степени повреждения тканей пищевода. У больных эзофагитом 3 степени коэффициент обратной корреляции между уровнем кетодиенов и сопряженных триенов и общей антиокислительной активностью крови достигает г = 0,8 (р<0,001).

4. У пациентов с ГЭРБ наблюдается снижение уровня трийодтиронина и тироксина, повышение тиреотропного гормона гипофиза и уменьшение объема щитовидной железы. Изменения тиреоидного статуса происходят пропорционально степени тяжести заболевания. Минимальные сдвиги регистрируются при эндоскопически негативной ГЭРБ, максимальные - при эзофагите тяжелой степени и его осложнениях.

5. У больных с эрозивным эзофагитом и осложнениями ГЭРБ существуют тесные взаимоотношения между интенсификацией процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке пищевода и крови, истощением факторов антиоксидантной защиты в биологических средах и снижением в крови концентрации тиреоидных гормонов.

1. В диагностическом алгоритме клинических вариантов ГЭРБ следует учитывать, что с формированием эрозивного эзофагита, пищевода Барретта и других осложнений заболевания в большей степени ассоциированы ежедневная изжога и внепишеводные проявления (патология ЛОР-органов, стенокардия, кардиалгии). Еженедельная изжога и кислая отрыжка одинаково часто встречаются у больных с различными клиническими вариантами заболевания.

2. Исследование показателей перекисного окисления липидов, факторов антиоксидантной зашиты в крови и биоптатах слизистой оболочки пищевода, структуры и функции щитовидной железы у пациентов с ГЭРБ позволит улучшить диагностику и прогнозирование течения различных клинических вариантов заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Варианты гистологической картины у пациентов с эндоскопически негативной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, A.A. Бочков, C.B. Муртузалиева и др. // Сиб. мед. журн- № 7 - 2006 -С. 74-77.

2. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенез, клиническая картина, диагностика, современные подходы к лечению / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, И.Р. Барышникова, Т.В. Суворова- Чита: Дорожный организационно-методический отдел, 2007.- 23 с.

3. Изменения тиреоидного статуса у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью болезни / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, Т.В. Склярев-ская, О.В. Жмурина. - Чита: Дорожный организационно-методический отдел, 2008,- 8 с.

4. Кушнаренко, H.H. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в практике врача терапевта / H.H. Кушнаренко, Т.В. Суворова, М.Е. Солодёнова - Чита: ИИЦЧГМА, 2008.-32 с.

5. Показатели пероксидации липидов как критерии диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, Т.В. Скляревская, О.В. Жмурина- Чита: Дорожный организационно-методический отдел, 2008,- 11 с.

6. Солодёнова, М.Е. Варианты гастроэзофагеального рефлюкса у пациентов с пищеводом Барретта / М.Е. Солодёнова, О.В. Жмурина, A.A. Бочков // Современные направления диагностики, лечения и профилактики заболеваний: матер, науч.-практ. конф., посвященной 80-летию Дорожной клинической больнице ст. Чита-2,- Чита, 2007 - С. 136-137.

7. Солодёнова, М.Е. Некоторые показатели системы «Перекисное окисление липидов-антиоксиданты» у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, Т.В. Суворова // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: матер. VIII Вост.-Сиб. гастроэнтерологической конф - Красноярск, 2008-С. 35-42.

8. Солодёнова, М.Е. Особенности клинического течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: матер. III Вост.-Сиб. гастроэнтерологической конф - Красноярск, 2003 .-С. 150-153.

9. Солодёнова, М.Е. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у работников железнодорожного транспорта / М.Е. Солодёнова, Е.В.

Лузина, Ю.И. Алексенко // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: матер. VI Вост.-Сиб. гастроэнтерологической конф.- Красноярск, 2006,- С. 10-15.

10. Солодёнова, М.Е. Особенности формирования пищевода Барретта / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, И.Р. Барышникова // Клинико-эпидемиологи-ческие и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: матер. VII Вост.-Сиб. гастроэнтерологической конф,- Красноярск, 2007. - С. 29- 37.

11. Солодёнова, М.Е. Особенности функции щитовидной железы у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, Т.В. Суворова // Дальневосточ. мед. журн,- № 2 - 2008 - С. 2124.

12. Солодёнова, М.Е. Оценка клинико-эндоскопической эффективности комбинированной терапии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни I М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина//Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: матер. VI Вост.-Сиб. гастроэнтерологической конф-Красноярск, 2005.-С. 27.

1.3. Солодёнова, М.Е. Оценка функции щитовидной железы и уровня антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни /М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: матер. V Всерос. конгресса эндокринологов - Москва, 2006,-С. 719.

14. Солодёнова, М.Е. Патогенетические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина // Забайкальский мед. вестн-№4,-2007,-С. 33-40.

15. Солодёнова, М.Е. Показатели системы «Перекисное окисление липи-дов - антиоксиданты» у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / М.Е. Солодёнова, О.В. Жмурина, И.Р. Барышникова // Современные направления диагностики, лечения и профилактики заболеваний: матер, науч.-практ. конф., посвященной 80-летию Дорожной клинической больнице ст. Чита-2 - Чита, 2007,- С. 135-136.

16. Солодёнова, М.Е. Факторы антиоксидантной защиты у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / М.Е. Солодёнова, Б.С. Хышикту-ев, Е.В. Лузина // Забайкальский мед. вестн,- Спец. выпуск,- 2008,- С. 33-34.

17. Солодёнова, М.Е. Частота инфицирования Helicobacter pylori у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, О.В. Жмурина // Сиб. мед. журн,- № 3,- 2007,- С. 32-35.

АОА - антиокислительная активность

АОЗ - антиоксидантная защита

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДК - диеновые конъюгаты

КДиСТ - кетодиены и сопряженные триены

НПС - нижний пищеводный сфинктер

ПБ - пищевод Барретта

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОП - слизистая оболочка пищевода

СРО - свободнорадикальное окисление

Т, - тетрайодтиронин (тироксин)

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ТТГ - тиреотропный гормон гипофиза

щж - щитовидная железа

ЭН-ГЭРБ - эндоскопически негативная рефлюксная болезнь

Подписано в печать 16.04. 2009 Бумага офсетная. Формат 60 х 84 У Заказ № 1513. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Экспресс-издательство» г. Чита, ул. Полины Осипенко, 25 Тел.: (3022) 26-07-58,26-02-47 Факс: (3022) 26-02-65 www.chitabook.ru

Оглавление диссертации Солоденова, Мария Евгеньевна :: 2009 :: Красноярск

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современные представления о патогенезе ГЭРБ.

1.2 Процессы свободнорадикального окисления липидов при ГЭРБ.

1.3 Влияние тиреоидных гормонов на функцию антирефлюксной системы гастроэзофагеальной области.

1.4 Взаимосвязь процессов свободнорадикального окисления и функции щитовидной железы.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ

ГЛАВА IV. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ «ПОЛ - АНТИОКСИДАНТЫ»

В РАЗЛИЧНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДАХ У ПАЦИЕНТОВ С

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ.

4.1. Показатели перекисного окисления липидов в сыворотке крови у пациентов с ГЭРБ.

4.2 Показатели перекисного окисления липидов в слизистой оболочке пищевода у пациентов с ГЭРБ.

4.3 Факторы антиоксидантной защиты у пациентов с ГЭРБ.

ГЛАВА V. ВЗАИМООТНОШЕНИЯ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И ФАКТОРАМИ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У ПАЦИЕНТОВ С

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ.

5.1 Зависимости между продуктами ПОЛ в различных биологических средах у пациентов с ГЭРБ.

5.2 Зависимости между показателями ПОЛ и системой антиоксидантов у паци ентов сГЭРБ.

ГЛАВА VI. ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ СИСТЕМЫ «ПОЛ - АНТИОКСИД АНТЫ» И КОМПОНЕНТАМИ ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА У ПАЦИЕНТОВ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ.

6.1 Состояние тиреоидного статуса у пациентов с ГЭРБ.

6.2 Корреляционные зависимости между параметрами системы «ПОЛ — антиоксиданты» и показателями тиреоидного статуса у пациентов с ГЭРБ.

6.3 Влияние интермедиатов ПОЛ и факторов антиоксидантной защиты на показатели тиреоидного статуса у пациентов с ГЭРБ.

6.4 Влияние йодтиронинов на процессы свободнорадикального окисления в тканях пищевода у пациентов с ГЭРБ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Солоденова, Мария Евгеньевна, автореферат

Активное изменение социально-экономической структуры современного общества, проявляющееся стремительной урбанизацией, нарастанием темпа жизни и негативного стрессорного влияния окружающей среды, резким ухудшением питания, прямо сказывается на состоянии здоровья россиян и вносит свои коррективы в общую картину заболеваемости в стране. Все более заметен рост частоты гастроэнтерологических заболеваний, среди которых особое место занимает гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).

В современной гастроэнтерологии проблема рефлюксной болезни пищевода очень актуальна. На сегодняшний день ГЭРБ является лидирующим по частоте заболеванием органов пищеварения, встречающимся у миллионов людей [14, 35, 72, 120]. Результаты эпидемиологических исследований во всем мире свидетельствуют о неуклонном росте заболеваемости ГЭРБ [13, 54, 128]. Ежедневно от изжоги — основного симптома данной патологии, страдает 4 -11% взрослого населения мира, 20% человек испытывает изжогу не реже одного раза в неделю, а 40-50% - хотя бы один раз в месяц [75, 95, 96, 139, 262]. По данным 24-часовой рН-метрии пищевода, рефлюксная болезнь выявлена у 22 из 100 больных с функциональным диспепсическим синдромом [58, 107, 118, 144]. В целом распространенность симптомов ГЭРБ по России среди взрослого населения составляет 40-50%, причем у 45-80% таких пациентов при эндоскопическом исследовании пищевода обнаруживается эзофагит [38, 65, 79, 97].

Рефлюксная болезнь — самая частая находка при эндоскопическом исследовании пищевода. По данным ряда авторов, признаки рефлюкс-эзофагита (РЭ) обнаруживают при эндоскопии в 12-22% случаев [22, 64].

Однако истинная распространенность ГЭРБ недооценивается, поскольку клинические проявления заболевания чрезвычайно вариабельны. Значительная часть пациентов длительно наблюдается другими специалистами по поводу хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, хронического фарингита, ларингита и других внепищеводных симптомов гастроэзофаге-ального рефлюкса (ГЭР) [54, 95, 149]. В настоящее время ГЭРБ стала актуальной проблемой не только для гастроэнтерологов, но и для врачей других специальностей. Рецидивирующий заброс желудочного содержимого в пищевод приводит к более тяжелому течению заболеваний JIOP-органов, болезней бронхо-легочной системы, особенно бронхиальной астмы, системы органов кровообращения и проблем в стоматологии. Экстраэзофагеальные клинические проявления нередко затрудняют своевременную диагностику ГЭРБ и приводят к гипердиагностике некоторых болезней, например, ИБС.

ГЭРБ характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. У 24% пациентов с жалобами на изжогу, но не имеющих эзофагит, он развивается в течение 4-5 лет [29]. У 9% больных с эзофагитом 1-3 степени через 4-5 лет развивается пищевод Барретта, который в 3% случаев уже через 5 лет трансформируется в аденокарциному пищевода [29].

Проблема ГЭРБ осложняется и тем, что у большинства пациентов не удается проследить четкой закономерности между продолжительностью симптомов болезни и степенью повреждения слизистой оболочки пищевода (СОП).

Другой важный аспект проблемы ГЭРБ заключен в отсутствии связи между выраженностью субъективной симптоматики и тяжестью эндоскопической картины. Тот факт, что при очевидной клинической картине эзофагит, удовлетворяющий требованиям современной классификации, удается подтвердить эндоскопически только в 66% случаев породил термин «эндоскопически негативная ГЭРБ» (ЭН-ГЭРБ) (неэрозивная ГЭРБ или ГЭРБ без эзофагита) [5, 49, 87].

Особую значимость ГЭРБ приобрела в последние годы, когда пристальное внимание медицины было обращено на пищевод Барретта (ПБ) - наиболее опасное осложнение, формирующееся у 10-20% больных [51, 123, 182]. Частота ПБ за последние годы возросла в 6 раз и в западных странах составляет 376 на 100 тыс. населения [79, 110, 138, 141]. ПБ в настоящее время рассматривается мировым сообществом гастроэнтерологов как предраковое состояние [27, 171,

209, 243, 255]. Риск формирования аденокарциномы пищевода на фоне метаплазии Барретта повышается в 30-125 раз [41, 60, 103, 158].

Быстро прогрессирующая дисфагия и потеря веса, указывающие на развитие аденокарциномы, возникают лишь на поздних стадиях заболевания. Поэтому, клиническая диагностика рака пищевода, как правило, запаздывает [100]. Следовательно, основным путем профилактики и ранней диагностики аденокарциномы пищевода является диагностика и лечение ПБ.

Известно, что ПБ не имеет какой-либо специфической клинической симптоматики, а 30% больных вообще не испытывают изжогу [18, 29]. Поэтому своевременная диагностика ПБ нередко представляет значительные трудности. Хотя эндоскопическое исследование пищевода с проведением множественных прицельных биопсий его слизистой оболочки (СО) не утратили своего первостепенного значения в диагностике ПБ и по-прежнему являются в какой-то мере «золотым стандартом», полностью исключить вероятность диагностических ошибок практически невозможно. Именно поэтому на первом этапе верификации диагноза метаплазии Барретта признан необходимостью тщательный анализ как типичных, так и внепищеводных симптомов ГЭРБ.

Возрастающий интерес к проблеме ГЭРБ обусловлен в значительной степени и многофакторностью ее патогенеза. Чрезвычайно высокая заболеваемость ГЭРБ и рост числа ее осложнений позволяют предположить участие одновременно нескольких механизмов в повреждении СОП при данной патологии.

Сегодня стало очевидным, что образование свободных кислородных и липидных радикалов является одним из универсальных патогенетических механизмов в возникновении и прогрессировании многих заболеваний.

В современной гастроэнтерологии участие окислительного стресса в патогенезе ГЭРБ широко обсуждается. Результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют об активации свободнорадикального окисления (СРО) при формировании РЭ и ПБ [109]. Однако большинство сведений в настоящее время не объясняют причин интенсификации свободноради-кальных реакций при ГЭРБ. По мнению некоторых авторов, это обусловлено развитием воспалительного процесса в СО пищевода [11, 197].

Учитывая вышеизложенное, предствляется интересным изучение показателей перекисного гомеостаза у пациентов с различной степенью повреждения СОП во взаимосвязи с клиническими проявлениями ГЭРБ.

Известно, что ведущее место в патогенезе ГЭРБ занимает снижение функции антирефлкжсного барьера, главным образом, нижнего пищеводного сфинктера (НПС) [29, 190, 217]. Тонус НПС находится под воздействием значительного числа экзогенных и эндогенных факторов [40,114, 180,206,208, 226, 230]. Вместе с тем гормональная регуляция работы НПС на сегодняшний день является одной из трудных и малоизученных проблем гастроэнтерологии. Проведенные ранее исследования определили роль гастроинтестинальных гормонов в поддержании антирефлюксных механизмов. Однако влияние йодтиро-нинов на моторную функцию пищевода остается практически не изученным.

Многочисленность органов и систем, реагирующих на тиреоидные гормоны, включает проблемы тиреоидологии в сферу интересов представителей самых разных медицинских дисциплин. Тиреоидные гормоны обладают широким спектром биологического действия. Под их контролем находится ряд важнейших биохимических реакций белкового, углеводного, липидного и водно-солевого обмена, биоэнергетические процессы, а также рост и дифференци-ровка тканей [42, 71]. В организме нет такого органа или системы, которые бы в них не нуждались. В связи с этим понятен интерес гастроэнтерологов к проблеме участия йодтиронинов в гормональной регуляции НПС.

В настоящее время одним из обсуждаемых является вопрос о возможном вовлечении других патологических процессов в патогенез ГЭРБ при интенсификации реакций липопероксидации в СОП. В литературе всё чаще появляются публикации, свидетельствующие о повреждении структуры и нарушении функции щитовидной железы (ЩЖ) в условиях активации процессов СРО [69]. Щитовидная железа — орган, наиболее чувствительный к изменению скорости окислительно-восстановительных реакций [69]. Это обусловлено тем, что орга-нификация йода и биосинтез тиреоидных гормонов сопряжены с постоянным образованием перекиси водорода в ЩЖ [81]. В избытке АФК вызывают апоп-тоз и некроз тироцитов, увеличивают фрагментацию тиреоглобулина, ингиби-руют тиреопероксидазу, ответственную за биохимические процессы [69, 81].

В свете данной проблемы становится очевидным, что изучение особенностей клинических проявлений у пациентов с ГЭРБ во взаимосвязи с процессами пероксидации липидов, состоянием антиоксидантной защиты (АОЗ) в слизистой оболочке пищевода и крови и изменениями тиреоидного статуса позволит выявить новые патогенетические механизмы заболевания и улучшить диагностику неэрозивной ГЭРБ, пептического эзофагита и ПБ.

1) Изучить особенности клинической картины у пациентов с различными вариантами течения ГЭРБ.

2) Исследовать процессы перекисного окисления липидов и факторы антиоксидантной защиты в плазме крови и слизистой оболочке пищевода у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ.

3) Изучить структуру щитовидной железы, продукцию тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона гипофиза у больных с различными вариантами течения ГЭРБ.

4) Выявить и оценить зависимости между показателями перекисного окисления липидов, факторами антиоксидантной защиты в различных биологических средах и уровнем йодтиронинов и тиреотропина у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ.

Научная новизна. Впервые при детальной оценке клинической картины ГЭРБ выявлено, что с формированием эрозивного эзофагита, эпителия Барретта и других осложнений заболевания в большей степени ассоциированы не пищеводные симптомы, а экстраэзофагеальные проявления.

Впервые у пациентов с ГЭРБ определена патогенетическая роль СРО в развитии и прогрессировании заболевания. Доказано, что активизация процессов ПОЛ регистрируется уже при неэрозивной стадии ГЭРБ, но свободноради-кальные реакции в тканях пищевода имеют локальный характер. При эрозивной форме и осложнениях заболевания параметры пероксидации липидов в крови отражают процессы ПОЛ, происходящие в дистальной части пищевода.

Показано, что процессы ПОЛ в тканях пищевода у больных с эзофагитом и его осложнениями в условиях функциональной инертности АОЗ способствует повреждению слизистой оболочки пищевода при данном заболевании.

Впервые у пациентов с ГЭРБ детально изучены структурные и функциональные особенности щитовидной железы.

Новизной работы является установление патогенетических взаимоотношений между процессами свободнорадикального окисления в дистальной части пищевода, структурой и функциональным состоянием щитовидной железы и прогрессированием ГЭРБ.

Обнаружено, что интенсификация свободнорадикальных реакций в тканях пищевода при эрозивном эзофагите и его осложнениях приводит к структурным и функциональным изменениям щитовидной железы. А нарушения функции щитовидной железы потенцируют процессы пероксидации липидов в тканях пищевода и способствуют прогрессированию заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе детально рассмотрены особенности клинической картины при различных вариантах течения ГЭРБ. Показано, что пищеводные симптомы заболевания одинаково часто встречаются при всех клинических вариантах ГЭРБ. В диагностическом алгоритме эрозивного эзофагита и метаплазии Барретта особую значимость приобретают внепищеводные проявления, главным образом отоларингологические и кардиальные. Использование этих особенностей в работе гастроэнтерологических и терапевтических отделений позволит повысить эффективность диагностики ГЭРБ и прогнозировать формирование ее осложнений.

Приоритетным направлением в работе явилось исследование факторов антиоксидантной защиты и показателей ПОЛ при формировании неэрозивной ГЭРБ, пептического эзофагита и его осложнений. В исследовании рассмотрена концепция, что причиной активизации свободнорадикальных липидных реакций при данном заболевании является асептическое воспаление в слизистой оболочке пищевода.

В работе в логической взаимосвязи объясняются три патогенетических механизма при ГЭРБ: активизация процессов свободнорадикального окисления, изменения функции щитовидной железы и прогрессирование заболевания.

По полученным результатам разработаны и изданы 2 информационных письма: «Показатели пероксидации липидов как критерии диагностики гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни» (№ ЭП-73 от 1.07.08 г.), «Изменения ти-реоидного статуса у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью» (№ ЭП-74 от 1.07.08 г.) и методические рекомендации «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенез, клиническая картина, диагностика, современные подходы к лечению» (№ ЭП-95 от 8.06.07 г.).

Основные положения, вытекающие из проведенного исследования, нашли практическое применение в работе гастроэнтерологических отделений и биохимических лабораторий НИИ медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН и Дорожной клинической больницы ст. Чита - 2.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. У пациентов с ГЭРБ существует взаимосвязь между показателями перекисного окисления липидов, факторами антиоксидантной защиты в слизистой оболочке пищевода и крови и уровнем в крови тиреоидных гормонов и ти-реотропного гормона гипофиза.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на III, V, VI, VII, VIII Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях с международным участием «Клинико-эпидемиологические и этно-экологичес-кие проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2003 г., 2005 г., 2006 г., 2007 г., 2008 г.), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006 г.), Дорожной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Дорожной клинической больницы ст. Чита-2 «Современные направления диагностики, лечения и профилактики заболеваний» (Чита, 2007 г), научно-практической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА (Чита, 2008 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 статьи в журналах из «Перечня., рекомендованных ВАК.» и 3 методические рекомендации.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎