Лимфома из клеток маргинальной зоны у взрослых. Клинические рекомендации.
Доказательная медицина – подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, а такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обобщению и широкому распространению для использования в интересах пациентов.
Заболевание – возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма.
Инструментальная диагностика – диагностика с использованием для обследования больного различных приборов, аппаратов и инструментов.
Лабораторная диагностика – совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.
Уровень достоверности доказательств – положение, истинность которого должна быть доказана аргументом, или опровергнута антитезисом.
Хирургическое вмешательство – инвазивная процедура, может использоваться в целях диагностики и\или как метод лечения заболевания.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Лимфомы маргинальной зоны (ЛМЗ) представляют собой группу индолентных злокачественных В-клеточных новообразований, происходящих из В-лимфоцитов маргинальной зоны лимфатических фолликулов лимфатических узлов, селезенки и лимфоидных тканей.
1.2 Этиология и патогенез
Согласно современным представлениям, основным этиологическим фактором ЛМЗ является хроническая иммунная стимуляция (инфекция, аутоиммунные заболевания). Существует доказанная связь между инфицированностью Helicobacter pylori и MALT-лимфомой желудка, Borrelia burgdorferi и ЛМЗ кожи, Chlamydophila psittaci и ЛМЗ орбиты, Campylobacter jejuni и IPSID (иммунопролиферативное заболевание тонкой кишки), вирусом гепатита С и ЛМЗ селезенки, а также MALT-лимфомами других локализаций.
1.3 Эпидемиология
Частота лимфом маргинальной зоны составляет 6,7%. Однако она неодинакова в различных регионах земного шара: например, в Японии - 11,5%, а в Великобритании - 6%. Наиболее распространены ЛМЗ слизистых (MALT-лимфомы) – составляют до 50-70% всех ЛМЗ.
1.4 Кодирование по МКБ 10
С83.0 - лимфома маргинальной зоны
1.5 Классификация
Выделяют три типа ЛМЗ:
Нодальная – 2% неходжкинских лимфом (НХЛ)
Экстранодальная MALT (мукозоассоциированная) – 8% НХЛ
Селезенки – 1% НХЛ
1.6. Клинические признаки
Наиболее часто при экстранодальных MALT-лимфомах поражается желудочно-кишечный тракт (более 50%). При этом на долю MALT-лимфомы желудка приходится до 80% лимфом ЖКТ. Кроме того, часто встречается поражение орбиты, легкого, кожи.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Рекомендуется при сборе анамнеза заболевания выяснять следующее:[1,3,4].
Наличие бессимптомного увеличения лимфоузлов любой локализации.
Наличие жалоб, связанных с вовлечением слизистых оболочек глаза, желудочно-кишечного тракта – боль, локальный отек, дисфагия.
Наличие жалобы на слабость, потливость, потерю веса.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)
Комментарии: Жалобы могут отсутствовать, и тогда признаки заболевания выявляются при случайном обследовании.
2.2 Физикальное обследование
Рекомендуется:[1,3,4].
Проведение пальпации всех групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, осмотр миндалин и полости рта, конъюнктивы глаз.
Определение наличия В-симптомов.
Определение статуса по ECOG (0-4)
Исследование областей, прилежащих к зоне нодального поражения, для исключения распространения экстранодальных ЛМЗ на лимфоузлы: подмышечные л/у – легкие, молочная железа, кожа; медиастинальные л/у – легкие; л/у брюшной полости – селезенка и ЖКТ; паховые и подвздошные л/у – ЖКТ и кожа; все отделы пищеварительной трубки при поражении желудка.
При обследовании больных нодальными ЛМЗ л/у шеи – глаза, околоушные и другие слюнные железы, щитовидная железа
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)
2.3 Лабораторная диагностика
2.3.1. Обязательные тесты лабораторной диагностики:
Рекомендуется для диагностики ЛМЗ проведение обязательных лабораторных тестов [1?6, 14, 16].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+)
Комментарии: получение максимального количества данных способствует правильной диагностике ЛМЗ.
Рекомендуется общий (клинический) анализ крови
Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).
Комментарии: развернутый клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов
Рекомендуется биохимический анализ крови.
Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).
Комментарии: для оценки функционального состояния внутренних органов и выявления сопутствующей патологии.
Рекомендуется коагулограмма.
Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).
Рекомендуется исследование крови на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), антител к вирусам гепатитов В и С и проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на эти вирусы..
Уровень убедительности рекомендаций 1+ (уровень достоверности доказательств – A).
Рекомендуется количественный иммунохимический анализ крови.
Уровень убедительности рекомендаций 2++ (уровень достоверности доказательств – В).
Комментарии: для исключения моноклональной серкеции.
Рекомендуется цитологическое и гистологическое исследование костного мозга.
Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).
Рекомендуется выполнение биопсии лимфоузла или очага поражения с морфологическим (цитологическим и гистологическим) исследованием.[3,4].
Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).
Комментарии: диагноз лимфомы устанавливают только на основании морфологического исследования биоптата. Морфологическое исследование проводится с помощью гистологического и иммуногистохимического методов. В части случаев необходимо проведение цитологического, молекулярно-биологических и генетических тестов. Одно цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов не является достаточным основанием для нозологической верификации лимфом.
Гистологически ЛМЗ представляет собой В-клеточную лимфому с нодулярным, интрафолликулярным, маргинальным, диффузным, внутрисинусным типами роста. Клеточный состав полиморфный: встречаются клетки типа малых лимфоцитов, центроцитоподобные, лимфоидные клетки с признаками плазмоцитарной дифференцировки, зрелые плазматические клетки, разрозненно расположенные крупные клетки с морфологией центробластов и иммунобластов; при экстранодальной локализации нередко присутствуют скопления опухолевых клеток с морфологией моноцитоидных В-клеток. Иммуногистохимически диагноз ЛМЗ устанавливается путем исключения других вариантов мелкоклеточных В-клеточных лимфом и требует использования широкой панели антител. Иммунофенотип опухоли характеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов, в частности CD20 (интенсивная мембранная экспрессия). В целом иммунофенотип нодальных и экстранодальных ЛМЗ идентичен: CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-, CD23-, BCL-2+/-, BCL-6-, MUM.1 -/+ (слабая ядерная экспрессия в лимфоидных клетках опухолевого инфильтрата). В сложных случаях при преобладании диффузного роста рекомендуется дополнительное исследование экспрессии CD38(-) и CD44(+). Резидуальные зародышевые центры фолликулов с признаками колонизации визуализируются с помощью антител к CD10, BCL-6, CD23 (сеть фолликулярных дендритических клеток). При ЛМЗ селезенки коэкспрессия CD5 может присутствовать до 20% наблюдений. «Уникальный» диагностический маркер для ЛМЗ. При большом количестве крупных клеток без формирования кластеров, с учетом соответствующей морфологической и иммуногистохимической картины, характеризующей ЛМЗ, диагностируется «В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны с большим количеством бластов» (blast-Трансформация в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому устанавливается при наличии крупноочаговых скоплений клеток с морфологией центробластов/иммунобластов.
Рекомендуется гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга.[3,4].
Комментарии: Морфологическое исследование пунктата костного мозга (стернального или др.) не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата.
Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).
Рекомендуется при наличии лимфоцитоза выполнение иммунофенотипирования (ИФТ) методом проточной цитометрии.[3,4].
Комментарии: выполнение ИФТ обязательно при наличии лимфоцитоза в общем анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), или в миелограмме, а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для ИФТ могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, бронхоальвеолярного смыва, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов.
Уровень убедительности рекомендаций 1+ (уровень достоверности доказательств – A).
Рекомендуется проведение биопсии дополнительных очагов поражения.[3,4].
Уровень убедительности рекомендаций 2++ (уровень достоверности доказательств – В).
Комментарии: при определении стадии опухолевого процесса может потребоваться биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими способами.
Рекомендуется выполнение повторной биопсии и морфологического исследования пораженных лимфатических узлов или очагов, расположенных экстранодально при рецидиве или прогрессировании заболевания.[3,4].
Уровень убедительности рекомендаций 1+ (уровень достоверности доказательств – A).
Комментарии: повторная биопсия позволит уточнить морологический вариант рецидива/прогрессии, исключить неопухолевое поражение (например, туберкулез, грибковая инвазия, вторая опухоль). Повторная биопсия также показана при наличии резидуальных очагов для подтверждения ремиссии.
Рекомендуется цитогенетическое исследование для исключения t(11;18).
Уровень убедительности рекомендаций 2++ (уровень достоверности доказательств – В).
2.3.2. Потенциально информативные методы лабораторного обследования:
Рекомендуется при некоторых вариантах MALT-лимфом других локализаций определение ассоциированного с данным вариантом инфекционного агента (исследование Borrelia burgdorferi при ЛМЗ кожи, исследование Chlamydophila psittaci при ЛМЗ орбиты).[3,4].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+)
2.4. Инструментальная диагностика
Рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) [3,4].
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется выполнить рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях (при невозможности выполнения КТ)[3,4].
Рекомендуется выполнение УЗИ периферических лимфатических, внутрибрюшных и забрюшинных узлов и органов брюшной полости [3,4].
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется выполнение ЭКГ и Эхо-КГ [3,4].
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования желудка [3,4].
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарий: При MALT-лимфоме желудка необходимо выполнение гастроскопии и при возможности ЭХО-гастроскопии с множественной биопсией пораженных и визуально неизмененных участков слизистой. Обязательно исследование Helicobacter Pylori; при негативном результате – неинвазивная диагностика данного возбудителя: антиген в стуле, уреазный дыхательный тест, антитела в крови.
Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования кишечника. [3,4].
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: позволяют исключить наличие других очагов опухоли.
2.5. Стадирование, формулирование диагноза
MALT-лимфомы желудка стадируют согласно системе стадирования лимфом ЖКТ Лугано (см. табл. 1). Другие лимфомы маргинальной зоны стадируют согласно классификации Ann Arbor.
Таблица 1. Стадирование лимфом желудка: сравнение классификаций [1,3].