Туберкулез органов дыхания у детей. Клинические рекомендации.
Микрополиадения - увеличение количества и групп периферических лимфатических узлов.
Первичный туберкулезный комплекс (ПТК) характеризуется наличием триады рентгенологических признаков: первичным аффектом (специфической пневмонией) в легочной ткани, увеличением внутригрудных лимфатических узлах и лимфангитом.
Режим химиотерапии – это комбинация противотуберкулезных препаратов, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения.
Туберкулез - инфекционное заболевание, которое вызывается патогенными микобактериями, относящиеся к классу Актинобактерий, порядку Актиномицеты, семейству Mycobacteriaceae, образующие группу Mycobacterium tuberculosis complex.
Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов характеризуется наличием увеличенных внутригрудных лимфатических узлов при величине его короткого диаметра более 7 мм для пациентов в возрасте до 7 лет; свыше 10 мм для пациентов старше 7 лет, с изменением структуры и плотности, в одной и/или нескольких группах. Лимфатические узлы определяются при многосрезовой компьютерной томографии и/или компьютерной ангиографии на фоне положительных результатов иммунологических тестов.
1. Краткая информация
1.1 Определение заболевания
Туберкулез – это инфекционное, специфическое, хроническое заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex).
1.2 Этиология и патогенез туберкулеза
Mycobacterium tuberculosis complex (МБТК) включает Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis и ее вариант БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена), Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium pinnipedii. Эта группа микобактерий отличается выраженным генетическим сходством. Большинство случаев заболевания туберкулезом (до 95%) вызываются Mycobacterium tuberculosis.
Основными биохимическими компонентами МБТ являются белки (туберкулопротеиды) - носители антигенных свойств; которые индуцируют специфическую тканевую воспалительную реакцию и образование гранулемы, проявляя специфичность в реакциях повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ). Углеводы (полисахариды) отвечают за синтез антител. Липиды поверхностной стенки (корд-фактор) микобактерий определяют вирулентность возбудителя и образование в культуре скоплений бактерий в виде кос. С липидной фракцией связывают устойчивость возбудителей туберкулеза к кислотам (кислотоустойчивость), щелочам и спиртам.
Важным свойством изменчивости МБТ является формирование устойчивости к противотуберкулезным препаратам, которая закрепляется генетически, что создало серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире - распространение туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ.
Естественный резервуар туберкулезной микобактерии – человек, домашние и дикие животные, птицы.
Туберкулез - это антропонозная инфекция, основным механизмом передачи которой является аэрогенный (воздушно-капельный).
Туберкулез у детей наиболее часто развивается при первичном заражении микобактериями туберкулеза. Основным источником МБТ является больной туберкулезом человек, распространяющий возбудителя (бактериовыделитель). Особое значение при заражении МБТ детей имеет прямой длительный контакт с больными туберкулезом родственниками (родители, бабушки, дедушки, тети, дяди и т.д.).
Туберкулез - хроническая бактериальная инфекция, характеризующаяся развитием клеточно-опосредованной гиперчувствительности замедленного типа и формированием гранулем в пораженных тканях. Вещества, входящие в состав внешней оболочки МБТ, индуцируют специфическую тканевую воспалительную реакцию макроорганизма и образование гранулемы.
Патоморфологически формирование туберкулезной гранулемы складывается из четырех стадий:
1) накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов;
2) созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулёмы;
3) созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидной клеточной гранулёмы;
4) образование гигантских клеток Лангханса и формирование гигантоклеточной гранулёмы.
В патогенезе туберкулеза различают два периода – инфицирование и заболевание. Инфицирование – это инфекционный процесс, при котором отсутствуют клинические проявления болезни при наличии жизнеспособных микобактерий в организме (латентная туберкулезная инфекция - ЛТИ). Идентификация ЛТИ (инфицирования) происходит с помощью иммунобиологических реакций в ответ на введение аллергенов туберкулезных (туберкулина или аллергена туберкулезного рекомбинантного).
При наличии факторов риска внешних и внутренних, приводящих к снижению общей резистентности организма, развивается заболевание туберкулезом, которое идентифицируется появлением клинико-рентгенологических и микробиологических признаков патологии.
В развитии болезни различают два периода: первичный и вторичный. Первичный туберкулез характеризуется феноменом заражения (первичного инфицирования); с точки зрения патогенеза – развитием генерализации и гиперсенсибилизации туберкулезного процесса, поражением лимфатической системы, частым появлением внелегочных форм заболевания.
Вторичный процесс возникает в результате эндогенной реактивации туберкулеза на фоне ослабления иммунитета, характеризуются формированием локальных форм или в результате повторного проникновения МБТ в организм из внешней среды - экзогенной суперинфекции.
Для детей характерны признаки первичного туберкулезного поражения. В структуре клинических форм заболевания у детей преобладает туберкулез ВГЛУ – около 75-80%, первичный туберкулезный комплекс – около 10% [1;2]
1.3 Эпидемиология
Туберкулез (ТБ) является одной из наиболее широко распространенных в мире инфекций. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) треть населения земного шара инфицировано микобактериями туберкулеза. Ежегодно заболевают туберкулезом около 9 млн. человек, умирают от туберкулеза 1,5-2 млн. человек.
ТБ является одной из трех основных причин смерти женщин в возрасте от 15 до 44 лет. В 2014 году примерно 1000000 детей заболели туберкулезом, 140 000 детей умерли от туберкулеза.
В Российской федерации с 2009 года отмечается благоприятная динамика основных показателей по туберкулезу
Всего в России в 2015г. выявлено 84515 больных активным туберкулезом (86953 в 2014) в том числе: 3052 детей в возрасте 0-14 лет (3182 – в 2014г), 1070 детей в возрасте 15-17 лет (1113-2014г), в целом доля детей составила 4,9% от числа всех заболевших туберкулезом [3].
1.4 Кодирование по МКБ -10
Туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически (A15):
Туберкулез органов дыхания, не подтвержденный бактериологически или гистологически (A16):
1.5 Классификация
В основу классификации туберкулеза, используемой в Российской Федерации, положены несколько принципов. Это клинико-рентгенологические и патоморфологические особенности туберкулезного процесса (в том числе локализация и распространенность), его течение (фазы) и наличие бактериовыделения.
Современная отечественная классификация туберкулеза принята на VII Российском съезде фтизиатров и закреплена приказом МЗ РФ от 20 марта 2003 г. № 109: «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». Классификация состоит из четырех основных разделов: клинические формы туберкулеза, характеристика туберкулезного процесса, осложнения туберкулеза, остаточные изменения после излеченного туберкулеза.
Выделяют следующие клинические формы туберкулеза органов дыхания:
Первичный туберкулезный комплекс;
Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов;
Диссеминированный туберкулез легких;
Очаговый туберкулез легких;
Инфильтративный туберкулез легких;
Кавернозный туберкулез легких;
Фиброзно-кавернозный туберкулез легких;
Цирротический туберкулез легких;
Туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема);
Туберкулез бронхов, трахеи, верхних дыхательных путей;
Туберкулез органов дыхания, комбинированный с профессиональными пылевыми заболеваниями легких (кониотуберкулез).
Характеристика туберкулезного процесса дается по локализации процесса, по клинико-рентгенологическим признакам и по наличию или отсутствию в диагностическом материале, полученном от больного, МБТ.
Локализация и распространенность: в легких по долям, сегментам, а в других органах по локализации поражения.
а) инфильтрации, распада, обсеменения;
б) рассасывания, уплотнения, рубцевания, обызвествления.
а) с выделением микобактерий туберкулеза (МБТ+);
б) без выделения микобактерий туберкулеза (МБТ-).
Осложнения туберкулеза: кровохарканье и легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс, легочно-сердечная недостаточность, ателектаз, амилоидоз, свищи и др.
Остаточные изменения после излеченного туберкулеза органов дыхания: фиброзные, фиброзно-очаговые, буллезно-дистрофические, кальцинаты в легких и лимфатических узлах, плевропневмосклероз, цирроз.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Клинические проявления туберкулеза органов дыхания у детей могут отсутствовать (при малых формах) либо наблюдаются в виде слабовыраженных грудных жалоб и симптомов интоксикации.
При выяснении жалоб рекомендуется обратить внимание на кашель (более 3 недель) сухой или с небольшим количеством слизистой мокроты без запаха, на фоне периодически возникающей субфебрильной температуры [4].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: длительный кашель в анамнезе в сочетании с потерей массы тела и периодическим повышением температуры тела до субфебрильных цифр позволяет думать о заболевании туберкулезом.
При сборе анамнеза рекомендуется обратить внимание на случаи заболеваемости туберкулезом близких родственников, соседей, друзей, т.е. выявить контакт [5;6].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2b)
Комментарии: дети, особенно раннего возраста, как правило, заболевают туберкулезом, находясь в контакте с больными взрослыми или подростками.
Рекомендуется выяснить спектр лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя у источника инфекции [7].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)
При расспросе родителей рекомендуется собрать сведения о вакцинации против туберкулеза, проведение ребенку туберкулиновых проб и других диагностических иммунологических тестов [8].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: дети, не вакцинированные против туберкулеза в родильном доме, относятся к группе риска по заболеванию, туберкулезный процесс у них склонен к генерализации. Туберкулиновые пробы при инфицировании вирулентными микобактериями (от больного) будут нарастать на фоне монотонной чувствительности к туберкулину, связанной с поствакцинным иммунитетом у привитых БЦЖ.
Рекомендуется обратить внимание при сборе анамнеза на факт лечения ребенка препаратами, вызывающих иммуносупрессию.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств –3 ).
Комментарии: при лечении системных заболеваний у детей (ювенильный ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.) часто применяют в лечении биологически активные препараты, в том числе ингибиторы фактора некроза опухоли, которые вызывают снижение иммунитета, тем самым способствуют у инфицированных активации туберкулезной инфекции с возможным развитием заболевания.
2.2 Физикальное обследование
На этапе постановки диагноза:
Рекомендуется начать с наружного осмотра, измерения роста, массы тела, уровня физического развития
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Самочувствие больного часто не страдает. Возможно наличие клинических симптомов интоксикации: снижение массы тела и тургора подкожной клетчатки; бледность кожных покровов и синева под глазами. При распространенных и осложненных туберкулезных процессах возможна одышка смешанного характера. В отдельных случаях могут быть проявления параспецифических реакций:
- узловатая эритема (eritema nodosum);
Рекомендуется провести пальпацию периферических лимфатических узлов [4;8].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: микрополиадения является патогномоничным признаком у детей с туберкулезной интоксикацией и туберкулезом. Периферические лимфатические узлы пальпируются в 5-7 группах, становятся увеличенными в размерах, множественными.
2.3 Лабораторная диагностика
на этапе постановки диагноза:
Рекомендуется провести общий анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), исследование электролитов крови, общий анализ мочи [4; 8].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств–2b)
Комментарии: в анализе крови могут быть умеренные проявления в виде снижение гемоглобина, лейкоцитоза, лимфопении. В анализе мочи может определяться белок, повышенное содержание лейкоцитов и эритроцитов, что диктует необходимость исключения туберкулеза почек.
Рекомендуется всем пациентам провести исследование мокроты и/или другого биологического материала на МБТ
Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств- 2b)
Комментарии: при туберкулезе органов дыхания доступным и часто исследуемым диагностическим материалом является мокрота. При отсутствии возможности собрать мокроту у пациента с подозрением на туберкулез легких, могут исследоваться и другие виды диагностических материалов (промывные воды бронхов, аспирационный материал, браш-биоптат, биоптат, экссудат, у детей младшего возраста – мазок из ротоглотки и др.). У детей младшего возраста (до 3-х лет) вследствие невозможности собрать мокроту, исследуют промывные воды желудка. Поскольку эта методика связана со значительными неудобствами для пациента, а частота положительных результатов при микроскопии низкая, то эту процедуру следует применять только при наличии осложненного течения туберкулеза и подозрении на ЛУ МБТ.
Не рекомендуется взятие промывных вод желудка при остром респираторном нарушении (учащенное дыхание, затрудненное дыхание, гипоксия); в случае склонности к кровотечениям при тромбоцитопении, кровоточивости десен, носовых кровотечениях; при наличии в анамнезе эпилепсии, судорожных состояний; заболевании пищевода и желудка.
Уровень убедительности рекомендаций - D (уровень достоверности доказательств -3)
Рекомендуется до начала химиотерапии провести микроскопическое исследование мокроты (альтернативного материала) методом люминесцентной микроскопии или по Цилю-Нильсену.
Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств- 1b)
Рекомендуется до начала химиотерапии провести молекулярно-генетические методы (ПЦР в режиме реального времени, ДНК-стриповая, биочиповая, картриджная технологии).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств- 2b)
Рекомендуется одновременно для выделения культуры микобактерий провести посев диагностического материала на жидкие и/или плотные питательные среды.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2b).
Комментарии: обнаружение микобактерий в диагностическом материале позволяет подтвердить диагноз туберкулеза (верифицировать). Кроме того, молекулярно-генетические методы позволяют быстро определить чувствительность возбудителя к рифампицину (установить МЛУ МБТ), что очень важно для назначения адекватного режима химиотерапии в самом начале. Культуральный метод на твердые питательные среды позволяет выделить культуру возбудителя, необходимую для определения его видовой принадлежности и определения широкого спектра лекарственной устойчивости, дифференцировать МБТ от нетуберкулезных микобактерий (НТМБ).
Рекомендуется для выявления возбудителя туберкулеза проводить анализ двух образцов диагностического материала, собранных до начала лечения в первые 2-3 дня.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2b)
Комментарии: 1-й образец: микроскопия из осадка, посев на 1 пробирку с жидкой питательной средой (для культивирования в системе с автоматизированным учетом роста микроорганизмов) и параллельно на 1 пробирку с плотной питательной средой, ПЦР-исследование для обнаружения ДНК МБТ.
2-й образец: люминесцентная/LED микроскопия из осадка, посев на 1 пробирку с жидкой средой и на 1 пробирку с плотной средой, ПЦР-исследование для обнаружения ДНК МБТ - в случае, если первый результат тестирования методом ПЦР был отрицательным.
Достаточным основанием для этиологического подтверждения диагноза может быть выявление микобактерий туберкулезного комплекса хотя бы в одном образце.
Перед началом лечения рекомендуется назначить молекулярно-генетические методы диагностики лекарственной устойчивости МБТ хотя бы к изониазиду и рифампицину. Определение устойчивости как минимум к рифампицину является обязательным.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств- 1b)
Рекомендуется определение лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза к изониазиду, рифампицину, амикацину или канамицину, капреомицину, офлоксацину.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -2b)
Не рекомендуется проводить дублирующие исследования ЛЧ МБТ к одному и тому же препарату на жидких и плотных питательных средах одновременно.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств- 4)
2.4 Инструментальная диагностика
На этапе постановки диагноза
Рекомендуется обзорная рентгенограмма органов грудной клетки для визуализации изменений, характерных для туберкулезного процесса.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1b)
Комментарии: Обзорная рентгенография органов грудной клетки проводится пациентам с подозрением на туберкулез, из групп риска по заболеванию туберкулезом с отрицательной реакцией на аллерген туберкулезный рекомбинантный.
Рекомендуется компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки для подтверждения туберкулеза органов грудной клетки (внутригрудных лимфатических узлов, легких) [7; 9].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)
Комментарии: Компьютерная томография органов грудной клетки проводится всем пациентам с положительными результатами на пробу с аллергеном туберкулезным рекомбинантным, с симптомами, подозрительными на туберкулез независимо от результатов иммунологических тестов; лихорадящим больным ВИЧ-инфекцией с выраженной иммуносупрессией.
Лимфатический узел считается увеличенным при величине его короткого диаметра более 7 мм для пациентов в возрасте до 7 лет; свыше 10 мм для пациентов старше 7 лет. При нативном (без внутривенного контрастирования) КТ исследовании лимфатические узлы видны на фоне жировой клетчатки средостения. Не подлежат планиметрическому изменению лимфатические узлы корней легких, узлы легочных связок и узлы бифуркационной группы в средостении в связи с отсутствием или малой выраженности в этих областях жировой клетчатки. Для оценки указанных групп лимфатических узлов необходимо использовать внутривенное контрастирование при КТ или альтернативные методики (МРТ, эндоУЗИ).
КТ с контрастным усилением обладает высокой информативностью при выявлении «малых» форм туберкулеза (небольших внутригрудных лимфатических узлов). Решение о проведении внутривенного контрастирования принимает врач рентгенолог, обосновывая это решение в протоколе исследования.
Рекомендуется проведение эндоскопического исследования бронхиального дерева (трахеобронхоскопия) [4;].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a).
Комментарии: трахеобронхоскопия позволяет обследовать состояние трахеи и бронхов, выявить патологические изменения (туберкулез бронхов) и, что самое ценное, провести прицельную биопсию измененной слизистой для морфологического подтверждения диагноза. При отсутствии мокроты позволяет взять смыв с бронхов для микробиологического исследования. Эндоскопический осмотр и биопсия образований (чаще грануляций) слизистой бронхов у пациентов младшего и среднего возраста проводится в условиях седации, что требует предварительной консультации и сопровождения анестезиолога. У детей старшего возраста и подростков, при не тяжелом общем состоянии, трахеобронхоскопию рекомендуют проводить с использованием местной анестезии.
Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов грудной клетки для выявления выпота (экссудата) в плевральную и перикардиальную полости, что в некоторых случаях может иметь значение в диагностике (исследование экссудата) и тактики лечения [4; 9].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2b)
2.5 Иная диагностика
На этапе постановки диагноза:
Рекомендуется проведение иммунодиагностики (специфические диагностические тесты с применением антигенов микобактерий туберкулеза) проводится с целью выявления сенсибилизации организма (инфицирования) к микобактериям туберкулеза.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2b)
Комментарии: Для проведения иммунодиагностики применяются:
- аллерген туберкулезный очищенный жидкий в стандартном разведении (очищенный туберкулин Линниковой — ППД-Л), биологическая активность которого измеряется в туберкулиновых единицах (проба Манту с 2ТЕ);
- аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении (белок СFР10-ЕSАТ6 0,2 мкг). Аллерген туберкулезный рекомбинантный (АТР) в стандартном разведении представляет собой рекомбинантный белок, продуцируемый генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL21(DE3)/pCFP-ESAT, присутствующие в вирулентных штаммах микобактерий туберкулеза и отсутствующие в вакцинном штамме БЦЖ. Действие препарата основано на выявлении клеточного иммунного ответа на специфические для Mycobacterium tuberculosis антигены.
Рекомендуется всем детям с положительной реакцией на пробу Манту с 2 ТЕ проводить пробу с аллергеном туберкулезным рекомбинантным [8; 10].
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: АТР предназначен для оценки активности туберкулезной инфекции с целью выявления лиц с высоким риском развития туберкулеза. Альтернативным методом может являться диагностический тест QuantiFERON®-TB Gold, предназначенный для оценки клеточного иммунного ответа in vitro на стимуляцию специфическими для Mycobacterium tuberculosis антигенами ESAT-6, CFP-10. Тест основан на количественном определении интерферон-гамма (IFN-?). Положительный результат в обоих случаях свидетельствует в пользу активно метаболизирующей популяции МБТ, что требует более тщательного обследования в плане исключения локальной формы туберкулеза, в частности, выполнение КТ органов грудной клетки.
Не рекомендуется проведение иммунологических диагностических тестов (вышеуказанных) у детей больных ВИЧ-инфекцией с количеством CD4-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл. [11].
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется в трудных случаях установления диагноза туберкулеза ВГЛУ и/или легких проведение биопсии доступного внутригрудного лимфатического узла или пораженного участка ткани легкого [4].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1а)
Комментарии: Биопсия необходима для получения материала с целью проведения гистологического и иммуногистохимического исследования. Морфологическая верификация диагноза рекомендована в случае дифференциальной диагностики туберкулеза и пролиферативных процессов.
Рекомендуется проведение аудиометрического исследования при подозрении на тугоухость.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)
Комментарии: Аудиметрия показана всем пациентам с нарушением слуха для решения вопроса включения в схему химиотерапии аминогликозидов (амикацин, канамицин) и полипептидов (каприомицин).
Рекомендуется осмотр врача-офтальмолога при назначении этамбутола.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: этамбутол обладает побочным действием на глаза – снижает поля периферического зрения, поэтому в случаях патологии со стороны глаз не рекомендуется назначение этамбутола.
- Рекомендуется обследование на этапе контроля эффективности лечения
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Обследование включает:
1.Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, АЛТ, АСТ), общий анализ мочи 1 раз в месяц;
2.Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки через 2 месяца лечения и затем каждые 2 месяца при лечении по I, II и III режимам химиотерапии и каждые 3 месяца при лечении по IV и V режимам (по показаниям КТ органов грудной клетки);
- КТ органов грудной клетки через 6 месяцев лечения при замедленной динамике процесса с последующей консультацией фтизиохирурга;
- Микроскопическое исследование и посев из двух образцов мокроты или другого диагностического материала на МБТ проводят по исходу 2-го месяца и затем ежемесячно до получения двух последовательных отрицательных результатов методом посева;
5.Определение лекарственной чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам при положительных результатах через 2 месяца и в процессе лечения;
6.УЗИ органов грудной клетки проводят при наличии экссудата в плевральной и перикардиальной полостях, выявленных на этапе диагностики;
7.Аудиометрия через 2 месяца пациентам, получающим аминогликозиды;
8.Проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в конце основного курса химиотерапии
Не рекомендуется проводить дальнейшее бактериоскопическое исследование диагностического материала при отрицательных результатах из 2-х образцов до начала химиотерапии (на этапе диагностики) и через 2 месяца лечения при положительной клинико-рентгенологической динамике процесса.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)
3. Лечение
3.1 Консервативное лечение
Лечение детей, больных туберкулезом, должно быть комплексным. Химиотерапия – основной метод лечения туберкулеза. Противотуберкулезные препараты (ПТП) назначают в максимальных терапевтических дозах, соответствующих возрасту.
- Химиотерапия проводится в 2 фазы: фаза интенсивной терапии и фаза продолжения лечения.
- Фаза интенсивной терапии направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное сокращение популяции микобактерий туберкулеза и профилактику развития лекарственной устойчивости возбудителя.
- Фаза продолжения терапии направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции. Она обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей пациента.
Препараты, применяемые в лечении туберкулеза:
Противотуберкулезные ПТП 1-го ряда, основные (препараты выбора для лечения лекарственно чувствительного ТБ):
изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин;
Противотуберкулезные препараты 2-го ряда, резервные (препараты выбора для лечения лекарственно устойчивого ТБ) :
канамицин, амикацин, капреомицин (полипептидный а/б), левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота;
Препараты с противотуберкулезной активностью 3-го ряда:
линезолид, амоксициллина клавуланат, кларитромицин, имипенем/циластатин, меропенем;
Новые препараты:
Бедаквилин (из группы диарилхинолинов),
Перхлозон (тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат) .
В процессе химиотерапии обязателен непосредственный контроль медицинского персонала за приемом противотуберкулезных препаратов.
Назначается сопутствующая терапия для предотвращения и коррекции побочных действий препаратов, симптоматическая и патогенетическая терапия.
Рекомендуется назначение I и III режимов химиотерапии при сохраненной лекарственной чувствительности МБТ или при отсутствии теста на ЛЧ без риска МЛУ, с предпочтительным назначением рифампицина не только в фазу интенсивной терапии, но и на фазе продолжения.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1b)
Комментарии: Режимы химиотерапии и комбинация препаратов представлены в таблице П4 Приложения Г
Рекомендуется назначение II режима химиотерапии при монорезистентности к изониазиду или полирезистентности (но не МЛУ).
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется назначение IV режима химиотерапии при МЛУ МБТ с лекарственной чувствительностью к фторхинолонам или при отсутствии теста на ЛЧ на основании риска МЛУ ТБ.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1b)
Комментарии: Группы высокого риска МЛУ ТБ (у детей):
- заболевшие из достоверного контакта с больным МЛУ МБТ или хроническим больным с бактериовыделением, или больными туберкулёзом, ранее получавших 2 и более неэффективных курсов химиотерапии;
- больные туберкулёзом, ранее получавшие 2 и более неэффективных курсов химиотерапии туберкулеза;
- больные с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения;
- больные с отрицательной клинико-рентгенологической динамикой и/или сохранением или появлением бактериовыделения на фоне лечения при невозможности определения ЛЧ МБТ (нет мокроты, нет ускоренных молекулярно-генетическим методов);
Рекомендуется назначение V режима химиотерапии при установленной МЛУ МБТ с дополнительной лекарственной устойчивостью к фторхинолонам.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)
Не рекомендуется назначение фторхинолонов по I и III режимам химиотерапии [12].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Не рекомендуется назначение этамбутола в фазе продолжения лечения.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Не рекомендуется интермиттирующий прием препаратов в фазе продолжения лечения в виду низкой эффективности и риска развития лекарственной устойчивости.
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: При отсутствии бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований, и положительной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных I и III режимами, переходят к фазе продолжения химиотерапии.
Решением ВК фаза интенсивной терапии может быть продлена:
- до приема 90-120 суточных доз (3-4 месяцев) до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя впервые выявленным больным туберкулёзом;
- при отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики.
Длительность фазы продолжения лечения по I режиму химиотерапии составляет:
4 месяца (не менее 120 суточных доз) - у впервые выявленных больных туберкулёзом;
5 месяцев (не менее 150 суточных доз) - у пациентов из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулёза» и «Прочие случаи повторного лечения».
При сохранении или появлении бактериовыделения и/или при наличии отрицательной клинико-рентгенологической динамики туберкулёзного процесса необходимо повторить исследование по определению лекарственной чувствительности возбудителя МГМ и/или культуральным методом на жидких средах и по его результатам принять решение о продолжении или изменении режима химиотерапии.
Длительность лечения пациентов с распространенным процессом может быть увеличена до 12 месяцев по решению ВК.
Решение о назначении больному ребенку IV и V режимов химиотерапии принимается ВК головной медицинской противотуберкулезной организации субъекта РФ.
Рекомендуется суточные дозы противотуберкулезных препаратов (таблица П5 Приложения Г): изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин назначать в один прием, что создает высокий пик концентрации препаратов в сыворотке крови.
Уровень убедительности рекомендаций – D (уровень достоверности доказательств – 3)
Не рекомендуется назначать в один прием суточные дозы препаратов: протионамид, этионамид (могут делиться на два-три приема в зависимости от индивидуальной переносимости препаратов).
Уровень убедительности рекомендаций – D (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется проводить мониторинг нежелательных реакций на противотуберкулезные препараты и проводить их коррекцию (клинический и лабораторный мониторинг побочных реакций представлен в таблице П6 Приложения Г).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Неблагоприятные побочные реакции могут возникать из-за взаимодействия препаратов между собой. К наиболее распространенным нежелательным эффектам относят гепатотоксические реакции, возникающие чаще всего при применении изониазида, рифампицина и пиразинамида.
Необходимо помнить, что:
- некоторые неблагоприятные побочные реакции могут представлять угрозу для жизни пациента, если их своевременно не диагностировать и не купировать;
- большинство неблагоприятных побочных реакций умеренно выражены и легко управляемы без отмены противотуберкулезной терапии.
- в случаях возникновения неблагоприятных побочных реакций, угрожающих жизни пациента, отмена препарата проводится незамедлительно.
Не рекомендуется отменять противотуберкулезные препараты при бессимптомное повышение уровня ферментов печени (АЛТ, АСТ) не более, чем в 3 раза по сравнению с нормой [12].
3.2 Хирургическое лечение
Рекомендуется выполнить оперативный этап лечения при отсутствии эффекта от консервативного лечения (сохранения каверны в легочной ткани), при наличии выраженных остаточных изменений после спонтанного излечения (конгломераты кальцинированных внутригрудных лимфатических узлов) [2; 4].
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Хирургическое лечение является компонентом комплексного лечения туберкулеза. Вопрос о возможности и сроках проведения хирургического вмешательства решается ВК с участием фтизиатра, детского хирурга и детского анестезиолога (с согласия родителей/законного представителя) до начала химиотерапии и в период химиотерапии.
Основные принципы оптимального сочетания химиотерапии и хирургического лечения:
При активном туберкулезе органов дыхания химиотерапия перед проведением плановой операции должна продолжаться не менее 6 месяцев (в случае туберкулемы - не менее 1 месяца).
Режим химиотерапии должен оставаться непрерывным, за исключением одного или двух первых дней раннего послеоперационного периода.
В послеоперационном периоде продолжается или возобновляется интенсивная фаза терапии, длительность которой определяется ВК, но не менее 2 месяцев при туберкулезе с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя и при моно - и полирезистентности МБТ, не менее 6 месяцев - при МЛУ/ШЛУ ТБ.
Длительность химиотерапии в послеоперационном периоде должна составлять не менее 3 месяцев при туберкулезе с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя, 6 месяцев - при наличии моно - или полирезистентности МБТ, не менее 12 месяцев - при МЛУ/ШЛУ ТБ. При неизвестной лекарственной чувствительности возбудителя длительность химиотерапии в послеоперационном периоде должна составлять не менее 6 месяцев.
Общая длительность химиотерапии пациента, страдающего туберкулезом, определяется режимом химиотерапии в соответствии с результатом ТЛЧ.
При составлении режима химиотерапии больных, подвергшихся хирургическому вмешательству, учитываются результаты определения лекарственной чувствительности возбудителя, полученного из операционного материала.
3.3 Иное лечение
Рекомендуется применять коллапсотерапию у детей старшего возраста и подростков.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Методы коллапсотерапии:
Искусственный пневмоторакс (ИП) – метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении через иглу воздуха в грудную клетку между париетальным и висцеральным листками плевры.
Пневмоперитонеум (ПП) – метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении через иглу воздуха в брюшную полость.
Клапанная бронхоблокация (КББ) – метод создания лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого с сохранением дренажной функции бронха путем установки в его просвет эндобронхиального клапана (ЭК).
Показания к проведению искусственного пневмоторакса (ИП):
Формирование ИП (консультация хирурга) на стороне поражения показано при наличии сформированных каверн без выраженной инфильтрации у больных при непереносимости основных химиопрепаратов, лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ, сопутствующих заболеваниях, ограничивающих проведение адекватной химиотерапии.
Показания к проведению пневмоперитонеума (ПП):
- деструктивные процессы в нижних долях легких независимо от клинической формы;
- деструктивные распространенные процессы в верхних долях легких при противопоказаниях или невозможностью проведения ИП;
Технология клапанной бронхоблокации (КББ) применяется для лечения тонкостенных каверн и полостей распада без выраженной перифокальной инфильтрации при диссеминированном, кавернозном и фиброзно-кавернозном туберкулезе и противопоказаниях к хирургическому лечению.
Не рекомендуется проводить ИП при:
казеозной пневмонии; выраженных плевральных фибриновых наложениях (спаечный процесс) на стороне поражения; экссудативном плеврите; активном туберкулезе бронхов на стороне поражения; дыхательной недостаточности, бронхообструктивном синдроме.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)
Не рекомендуется проводить ПП при:
наличии дыхательнойя недостаточности; воспалительных изменениях в брюшной полости, грыжи белой линии живота; активного туберкулёза органов малого таза; раннего послеоперационного периода на органах брюшной полости.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)
Не рекомендуется проводить КББ при воспалительных заболеваниях бронхов, рубцовом стенозе бронхов.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется патогенетическая и симптоматическая терапия всем пациентам с активным туберкулезом.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Патогенетическая и симптоматическая терапия является одним из компонентов комплексного лечения больных туберкулезом и направлена на повышение его эффективности. Обязательным условием назначения любого метода патогенетической терапии является применение его на фоне проводимой специфической химиотерапии. Выбор средства (метода) патогенетической терапии должен быть обоснованным с учетом возраста ребенка, фазы процесса, имеющихся функциональных нарушений. Кортикостероидные препараты рекомендуют применять при лечении тяжелых форм туберкулеза, протекающих с выраженными экссудативными реакциями, полисерозитами в дозе 0,5-1,0 мг/кг/сутки в течение 1-2 месяцев с постепенным снижением суточной дозы. Для лечения больных МЛУ ТБ рекомендуется назначение адъювантов химиотерапии – глутамил-цистеинил-глицин динатрия.
4. Реабилитация
Рекомендуется включить в план реабилитационных мероприятий на всем протяжении специального лечения оказание социально-педагогической помощи пациенту, а также социально-психологическую поддержку семьи.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)
Комментарии: Реабилитация (определение ВОЗ) – координированное применение медицинских, социальных, педагогических и профессиональных мероприятий в целях подготовки (переподготовки) индивидуума на оптимум трудоспособности. Проводимая врачами медицинская часть реабилитационной программы обозначается как медицинская реабилитация.
4.1 Этапы реабилитации
Этапная реабилитация – важный момент медицинской реабилитации, особенно при хронических процессах.
- Стационарный этап
Реабилитация больных туберкулезом начинается с самого начала лечения пациента: охранительный режим, особая диета (стол №11). Уже на стационарном этапе лечения с учетом особенностей инфекционного процесса при формировании реабилитационного комплекса особое внимание следует обратить на мероприятия, связанные не только с подавлением инфекционного агента, но и нормализацией эндокринных и иммунных взаимоотношений, активизацией механизмов резистентности организма, стимуляцией репаративных процессов и профилактикой хронизации инфекции и осложнений.
Кроме того, необходима психологическая и социальная поддержка для формирования приверженности к лечению, следовательно быстрому восстановлению функциональных возможностей организма.
- Санаторный этап
Санаторно-курортное лечение – это максимальная возможность проведения полноценной медицинской реабилитации при условии соответствующей подготовки самих учреждений и направления в них пациентов по показаниям.
Преимущества санаторного этапа реабилитации:
Возможность использования климатических факторов
Возможность выстраивания и реализации полноценного реабилитационного комплекса, включая психологическую помощь и обучение пациентов
В приложении 23 «Правила организации деятельности санатория для лечения туберкулеза всех форм» приказа МЗ РФ №932-н от 15.11.2012 «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом», реабилитация заявлена как одна из основных функций фтизиатрического санатория.
- Амбулаторный этап
В современных условиях – это основной этап реабилитационных мероприятий. Однако, для этого необходимо, чтобы амбулаторные учреждения были оснащены соответствующим оборудованием для проведения реабилитационных мероприятий и имели обученный медицинский персонал.
Преимущества амбулаторного этапа реабилитации:
-Удобство для пациентов и их родителей
- Возможность сочетания реабилитации и обучения (трудовой деятельности)
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
5.1 Диспансерное наблюдение
Диспансерное наблюдение это один из самых важных периодов реабилитации пациентов.
После окончания основного курса лечения рекомендуется динамическое наблюдение врача фтизиатра в течение 1 года пациентов без остаточных посттуберкулезных изменений, в течение – 2-х лет – с малыми остаточными изменениями и в течение 3-х лет – с большими остаточными изменениями, затем 1 раз в 6 месяцев. Комплексное обследование пациентов проводится не реже 1 раза в 6 месяцев.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)
Комментарии: Обследование включает в себя:
Клинический анализ крови и мочи;
Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки;
КТ органов грудной клетки (1 раз в год);
УЗИ – по показаниям;
Проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (1 раз в год)
В настоящее время диспансерное наблюдение больных туберкулезом осуществляется в соответствии с приложением 7 приказа Минздрава России №109 от 21.03.2003 "О совершенствовании противотуберкулёзных мероприятий в Российской Федерации".
Рекомендуется проводить химиопрофилактику (превентивное лечение противотуберкулезными препаратами) детям из групп повышенного риска заболевания туберкулезом.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1a)
Комментарии: Профилактика туберкулеза в настоящее время складывается из комплекса мероприятий и основывается на требованиях, изложенных в Постановлении Главного санитарного врача от 22.10.2013 г. № 60 «Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.2.3114-13 «Профилактика туберкулеза».
Различают социальную, санитарную и специфическую профилактику туберкулеза.
К мерам социальной профилактики относят:
оздоровление условий труда и быта;
формирование здорового образа жизни;
нормативная регуляция миграции;
борьба с алкоголизмом и наркоманией
социальная поддержка малоимущих, бездомных, прибывших из мест лишения свободы;
соблюдение санитарно-гигиенических норм во ФСИН.
Под санитарной профилактикой понимают планомерную организацию и проведение системы санитарно-гигиенических и профилактических мероприятий, направленных на предохранение здоровых людей от заражения и заболевания туберкулезом. К санитарной профилактике относятся меры по ограждению наиболее угрожаемых контингентов населения от больных с заразными формами туберкулеза и ограничение допуска лиц, больных туберкулезом, к работе в некоторых профессиях. Вторая составляющая санитарной профилактики – социальные, противоэпидемические и лечебные мероприятия в очагах туберкулезной инфекции. Лица, контактирующие с больными туберкулезом, должны быть изолированы из очага туберкулезной инфекции.
Третьей составляющей санитарной профилактики является санитарно-просветительная работа среди населения. В первую очередь, самому больному следует привить необходимые гигиенические навыки, от которых во многом будет зависеть здоровье окружающих его людей. Санитарное просвещение контактных с бациллярными больными, особенно среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, должно быть направлено на разъяснение необходимости регулярного обследования в диспансере, важности длительного и систематического проведения мероприятий в очаге туберкулеза.
Под специфической профилактикой понимают вакцинацию и ревакцинацию БЦЖ (БЦЖ-М) и химиопрофилактику. Проведение вакцинации и реквацинации осуществляется согласно Национальному календарю прививок (Приказ Минздрава России от 21.03.2014 г. № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям»).
Химиопрофилактику (превентивную химиотерапию) рекомендуется проводить детям с латентной туберкулезной инфекцией с положительной реакцией на пробу с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (подробно критерии формирования групп риска по заболеванию туберкулезом у детей и принципы назначения превентивного лечения изложены в клинических рекомендациях по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции).
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
На течение туберкулезного процесса у детей может оказывать отрицательное влияние:
1. ВИЧ - инфекция.
Клинико-рентгенологические особенности проявлений туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей в большей степени присущи больным с поздними стадиями ВИЧ-инфекции. По мере выраженности снижения CD4-лимфоцитов уменьшается доля больных с ограниченными процессами и нарастает доля больных с распространенными процессами. При количестве в периферической крови CD4 менее 200 клеток/мкл или менее 15% в 50% случаев регистрируется диссеминированный или генерализованный туберкулез. Диссеминированный (генерализованный) туберкулез у детей больных ВИЧ-инфекцией в 20 раз чаще диагностируется при тяжелом иммунодефиците, чем при отсутствии иммунодефицита [11].
2. Позднее выявление заболевания и как следствие – поздно начатое лечение.
У детей раннего возраста и подростков туберкулезный процесс склонен к прогрессированию с развитием диссеминированного туберкулеза и деструктивных форм туберкулеза.