Возможности мелатонина пролонгированного высвобождения в коррекции инсомнии и суточного профиля артериального давления

Проблема артериальной гипертонии (АГ) сегодня крайне актуальна. Это связано как с высокой распространенностью АГ, так и с тяжестью осложнений этого заболевания и его влиянием на качество жизни и структуру смертности в популяции. Согласно результатам эпидемиологических исследований, проведенных в различных регионах России в течение последних 20 лет, распространенность АГ среди мужчин составляет 36,6%, среди женщин – 42,9% [1].

В ряде исследований уровень артериального давления (АД) во время сна определяется как фактор риска раннего развития осложнений АГ. Показано, что повышение АД в ночное время ассоциировано с высоким риском поражения органов-мишеней, осложнений и преждевременной смерти [2–4].

• ингибитор ангиотензинпревращающего фермента фозиноприл (Моноприл) 10–40 мг/сут;
• антагонист кальция амлодипин (Норваск) 2,5–10 мг/сут;
• диуретик индапамид (Арифон ретард) 1,5 мг/cут;
• бета-блокатор метопролола сукцинат (Беталок ЗОК) 25–200 мг/cут.

Из сопутствующих заболеваний у пациентов встречались хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический холецистит, хронический панкреатит, хронический гастрит) – 32,4% случаев, хронические заболевания легких (хронический бронхит) – 13,6%, ишемическая болезнь сердца (ИБС) (стенокардия напряжения I–II стадии) – 12,7% случаев.

В первой части наблюдения мы провели скрининг пациентов на наличие нарушений сна по данным опросника и сопоставили эти показатели с результатами суточного мониторирования АД (СМАД). Для этого использовали стандартную анкету качества сна, разработанную в Московском городском сомнологическом центре (А.М. Вейн, Я.И. Левин, 1998 г.). На данном этапе в наблюдение вошло 102 пожилых больных АГ. Впоследствии из этой группы в случайном порядке было отобрано 36 человек, которые жаловались на нарушения сна. Для объективизации нарушений проводили полисомнографическое исследование с дополнительной регистрацией показателей дыхания во сне. Полисомно­графическая оценка ночного сна проводилась путем параллельной регистрации электроэнцефало­граммы (ЭЭГ), электроокулограммы (ЭОГ), электромиограммы (ЭМГ), электрокардиограммы (ЭКГ), частоты дыхательных движений (ЧДД) на полиграфическом компьютерном комплексе Somnostar компании Sensormedic (США). У всех больных жалобы на нарушения сна подтвердились. Наличие расстройств дыхания во сне (синдрома апноэ во сне) как независимого фактора, влияющего на показатели АД во время сна, у тех же больных было исключено. В указанной группе нами были выделены подгруппы лиц с наличием ночного снижения уровня АД до нормальных величин (менее 120/70 мм рт. ст.) – десять пациентов и с отсутствием такого снижения – 26 больных.

Как показали результаты анализа данных, полученных в первой части нашей работы, обследованные пожилые больные (102 пациента) очень часто предъявляли жалобы на различные нарушения сна (91,2% случаев), что значительно превышало известные показатели распространенности инсомнии.

Расхождение с результатами зарубежных исследований может быть обусловлено особенностями обследованного нами контингента. Зарубежные авторы преимущественно приводят данные популяционных исследований. При этом наблюдением охватываются пожилые люди – как больные, так и не имеющие текущих проблем со здоровьем или находящиеся в компенсированном состоянии. В нашем наблюдении участвовали лица, обратившиеся за врачебной помощью по поводу АГ 1–2-й степени. Кроме основного патологического состояния, ставшего критерием отбора для исследования (АГ), эти больные страдали и другими соматическими нарушениями. У них имелись такие заболевания сердечно-сосудистой системы, как ИБС (13%), болезни легких (14%), заболевания желудочно-кишечного тракта (32%), ожирение (20%). Как известно, каждое из этих состояний само по себе способно вызывать нарушения сна.

В структуре инсомнии доминировали пресомнические нарушения (трудности засыпания): в 40% случаев опрошенные расценивали засыпание как долгое или очень долгое. В то же время частота интра- и постсомнических нарушений составила 30 и 26% соответственно. Из-за недостаточного количества работ в этой области не удается установить, являются ли обнаруженные особенности структуры инсомнии специфичными для пожилого возраста или сказывается влияние самого факта АГ. Подтверждением последнего может служить работа В.В. Алексеева и соавт. [5], в которой при объективной регистрации сна было выявлено увеличение времени засыпания у пациентов с начальными стадиями АГ по сравнению со здоровыми лицами. Однако это наблюдение проводилось у лиц другой возрастной группы (25–40 лет). Учитывая, что большинство современных гипнотиков воздействует именно на время засыпания, впервые выявленный нами факт большей частоты нарушений засыпания у пожилых больных АГ может служить дополнительным обоснованием для использования снотворных препаратов.

Затем, используя данные СМАД, мы оценивали связь между инсомническими нарушениями (по данным анкеты оценки субъективных характеристик качества сна по А.М. Вейну, от 1 до 5 баллов по каждой шкале ) и некоторыми характеристиками АД у пожилых больных. 52 пациента, у которых АД ночью не достигало нормальных значений (средненочное АД > 120/70 мм рт. ст.), на фоне проводившейся гипотензивной терапии одним из препаратов (фозиноприл, амлодипин, индапамид ретард, метопролола сукцинат) субъективно имели достоверно менее качественный сон по сравнению с 50 пациентами, у которых отмечалось адекватное снижение уровня ночного АД (см. таблицу). Это касалось как пресомнических (время засыпания), так и интрасомнических (частота ночных пробуждений), постсомнических (качество утреннего пробуждения) характеристик качества ночного сна. Полученные данные позволили предположить наличие связи между инсомнией и неадекватным снижением ночного АД.

Сравнение профиля АД у лиц с наличием и отсутствием инсомнии показало, что у 75% пациентов с инсомническими жалобами по данным анкетирования ночью АД не снижалось до нормальных цифр, что достоверно превышало долю лиц с недостаточным ночным снижением АД среди пожилых больных без инсомнии (6%). Эти данные частично сопоставлены с результатами проведенных Л.И. Ольбинской и соавт. [6] исследований связи инсомнии и АД у больных АГ среднего возраста. Показано, что у лиц с жалобами на нарушенный сон степень ночного снижения САД и ДАД (в %) была достоверно ниже, чем у больных с нормальным сном (снижение САД/ДАД в первой группе составило 7,6 ± 6,8/7,3 ± 6,1% против 11,9 ± 6,6/9 ± 6,7% во второй). Учитывая наличие физиологических изменений структуры сна в пожилом возрасте (увеличение времени засыпания, числа ночных пробуждений и продолжительности ночного бодрствования, снижение представленности 3–4-й стадии сна), а также высокую распространенность нарушений сна в этой возрастной группе, представляется очевидным учет объективной структуры сна при интерпретации данных СМАД у пожилых больных АГ [7]. Для изучения связи между АД и состоянием сна мы сопоставляли показатели полисомнографии и СМАД.

Что касается влияния особенностей сна на показатели СМАД, предполагается наличие связанных с инсомническими жалобами факторов, которые обусловили повышение ночного уровня АД в обследованной нами группе пожилых больных АГ. Скорее всего имела место недостаточная глубина сна у пациентов на первом этапе наблюдения. Несмотря на преобладание в структуре жалоб трудностей засыпания, интрасомнические нарушения также были весьма распространены (30%). Подобные жалобы могут быть отражением недостаточной глубины сна и частых пробуждений. К их оценке следует подходить с осторожностью, поскольку во многих случаях они не соответствуют истинным полисомнографическим характеристикам (феномен так называемой агнозии сна). Тем не менее частые ночные пробуждения, нарушая структуру и естественное течение сна, приводят к увеличению доли времени ночного бодрствования и поверхностных стадий фазы медленного сна (1-й и 2-й) с выраженной симпатической активностью, обусловливающей более высокий уровень АД, чем в глубоких стадиях сна [8].

Следующим этапом нашей работы были объективизация жалоб на нарушения сна больных и уточнение связи этих объективно подтвержденных нарушений с особенностями АД по данным СМАД. Отобранные с этой целью 36 больных с инсомнией достоверно не отличались от оставшихся пациентов по поло-возрастным признакам, характеру и тяжести АГ, а также частоте сопутствующих патологических состояний. Общий балл по субъективной анкете качества сна не превышал 18, что говорило о наличии у всех пациентов очевидной инсомнии, соответствующей достаточно строгим критериям. Больные были разделены на подгруппы с повышенным (n = 26) и нормальным (n = 10) уровнем ночного АД. При сравнении показателей СМАД в этих подгруппах были выявлены достоверные различия не только по ночным характеристикам (средний уровень САД, вариабельность ДАД), но и по некоторым дневным показателям. Так, средняя величина САД днем в подгруппе с повышенным ночным АД составила 151,5 ± 14,6 мм рт. ст., в подгруппе с нормальным уровнем АД была достоверно (p 55 лет, страдавших от низкого качества сна, по сравнению со здоровыми пожилыми лицами без таких жалоб [18, 19]. Учитывая важность циркадианных часов и мелатонина в регулировании сна, вполне вероятно, что бессонница связана с нарушениями уровня мелатонина.

Таким образом, снижение выработки мелатонина, связанное с возрастом (или болезнью), может в сочетании с другими факторами (физическими и психологическими) нарушать сон у пожилых людей. Заместительная терапия мелатонином способна восполнить дефицит эндогенного, регулирующего сон гормона, тем самым улучшить качество сна и повлиять на циркадианный ритм АД [15, 20]. Это делает его применение крайне перспективным у больных АГ пожилого возраста. Препарат мелатонин пролонгированного высвобождения (Циркадин) применяют для лечения бессонницы. Поддержание эффективной концентрации мелатонина в организме в течение всей ночи требует либо высоких доз (опасность фазовых сдвигов и десенсибилизации рецепторов, ненужного бремени для печени), либо лекарственной формы пролонгированного высвобождения. Циркадин имеет лекарственную форму мелатонина пролонгированного высвобождения, которая компенсирует быстрый клиренс гормона, высвобождая гормон в кишечнике в течение длительного периода времени, тем самым имитируя физиологическую картину секреции мелатонина [20].

Циркадин получил новый код ATХ – N05CH01 «Агонисты рецепторов мелатонина». Это первый из нового класса препаратов в подгруппе N05C «Снотворные и седативные средства». Препараты нового класса нацелены на MT1-, MT2- и МТ3-рецепторы мелатонина в мозге, которые отличаются от бензодиазепиновых рецепторов (модулирующих чувствительность нейронов к гамма-аминомасляной кислоте, ГАМК), на которые ориентированы традиционные снотворные.

Циркадин показан при кратко­временном лечении первичной бессонницы, характеризующейся плохим качеством сна у пациентов старше 55 лет (в качестве монотерапии) [21].

Больной П., 75 лет, жалобы на нарушение сна (трудности с засыпанием).

Анамнез: гипертоническая болезнь в течение 12 лет, нарушения сна в течение трех лет. По индивидуальным особенностям цикла «сон – бодрствование» больного можно охарактеризовать как «жаворонка», частота нарушений сна – 3–4 раза в неделю. Максимальное АД – 200/100 мм рт. ст., постоянные (рабочие) цифры АД – 150/80 мм рт. ст. Транзиторное нарушение мозгового кровообращения в 1994 г. Принимает антигипертензивный препарат – метопролола сукцинат 100 мг утром, эпизодически принимает фенозепам.

Из анамнеза жизни: не курит. Наследственность: гипертоническая болезнь у отца, инфаркт миокарда у отца в возрасте 52 лет.

Объективно: общее состояние относительно удовлетворительное. Сознание ясное. Телосложение гиперстенического типа, повышенного питания. Кожные покровы обычной окраски. Частота дыхательных движений – 18 в минуту. Границы легких в пределах нормы. Перкуторно над всей поверхностью легких ясный легочный звук. При аускультации дыхание везикулярное, хрипов нет. Область сердца не изменена. Перкуторно границы сердца расширены влево на 1 см кнаружи от левой среднеключичной линии. При аускультации позднесистолический шум средней интенсивности в V межреберье по левой среднеключичной линии проводится в левую подмышечную область. Пульс – 74 в минуту. АД – 152/75 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.

Данные специальных методов исследования до лечения Циркадином. Анкетирование: по данным анкеты субъективных характеристик сна суммарная оценка составила 15 баллов (максимальный балл 30), что свидетельствует о наличии выраженной инсомнии. Результат опроса по анкете скрининга синдрома «апноэ во сне» – 2 балла, что свидетельствует о малой вероятности наличия синдрома обструктивных апноэ во сне.

СМАД: среднедневное САД – 158,54 мм рт. ст., ДАД – 72,69 мм рт. ст., средненочное САД – 149,43 мм рт. ст., ДАД – 69,00 мм рт. ст. Вариабельность САД днем – 13,82 мм рт. ст., ночью – 7,92 мм рт. ст., ДАД днем – 11,21 мм рт. ст., ночью – 9,27 мм рт. ст. Суточный индекс САД – 1,06, ДАД – 1,05. Степень ночного снижения: САД – 5,75%, ДАД – 5,08%. Величина утреннего подъема САД – 13,07 мм рт. ст., ДАД – 9,47 мм рт. ст. Скорость утреннего подъема САД – 2,07, ДАД – 1,35. Тип суточного профиля – нон-диппер.

Индекс десатурации: два эпизода в час.

Диагноз: гипертоническая болезнь III стадии, достигнутая степень 1, очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Инсомния.

Назначено: Циркадин внутрь по одной таблетке пролонгированного действия 2 мг один раз в сутки после приема пищи вечером за 1–2 ч до сна в течение трех недель.

Данные специальных методов исследования через три недели лечения Циркадином. Анкетирование: по данным анкеты субъективных характеристик сна суммарная оценка составила 22 балла, что свидетельствует об отсутствии выраженной инсомнии.

СМАД: среднедневное САД – 148,78 мм рт. ст., ДАД – 72,89 мм рт. ст., средненочное САД – 129,1 мм рт. ст., ДАД – 64,57 мм рт. ст.; вариабельность САД днем – 9,07 мм рт. ст., ночью – 12,59 мм рт. ст., ДАД днем – 6,68 мм рт. ст., ночью – 5,0 мм рт. ст. Суточный индекс САД – 1,07, ДАД – 1,13. Степень ночного снижения: САД – 11,48%, ДАД – 11,4%. Величина утреннего подъема САД– 13,0 мм рт. ст., ДАД – 17,0 мм рт. ст.; скорость утреннего подъема САД – 1,86, ДАД – 4,25. Тип суточного профиля – диппер.

Полисомнография: 1-я стадия сна – 34,6 минуты, 2-я стадия сна – 247,3 минуты, дельта-сон – 35,3 минуты, ФБС – 18,8 минуты, бодрствование в течение ночи – 17,3 минуты; 1-я стадия сна – 10,3%, 2-я стадия сна – 73,6%, дельта-сон – 10,5%, ФБС – 5,6%, бодрствование в течение ночи – 5,2%; латентный период 1-й стадии сна – 16 минут, латентный период 2-й стадии сна – 18,0 минуты, латентный период дельта-сна – 28 минут, латентный период ФБС – 163,0 минуты; общая длительность сна – 354,0 минуты, индекс эффективности сна – 0,9; количество пробуждений – 10, количество завершенных циклов – 2.

После лечения: жалоб нет, на фоне терапии Циркадином достигнута полная коррекция ночного сна.

Следовательно, на фоне коррекции нарушений сна Циркадином улучшились субъективная оценка сна (уменьшилось время засыпания, количество ночных пробуждений, количество сновидений, увеличилась продолжительность сна, улучшились его качество и качество утреннего пробуждения) и объективные характеристики сна (уменьшился латентный период 1-й стадии сна, дельта-сна, ФБС, время бодрствования внутри сна, количество пробуждений, повысился индекс эффективности сна), снизился уровень АД ночью и днем, нормализовался суточный профиль АД.

В метаанализ E. Grossman и соавт. (2011), посвященный эффективности и безопасности мелатонина и его влиянию на уровень ночного АД у больных АГ, принимавших антигипертензивные препараты, вошли данные семи исследований, включавшие 221 пациента [22].

В подгруппе больных, которые принимали мелатонин с контролируемым высвобождением, было отмечено достоверное снижение ночного АД (как систолического, так и диастолического), тогда как обычный мелатонин не влиял на его уровень. Систолическое АД достоверно снизилось в среднем на 6,1 мм рт. ст., а диастолическое – на 3,5 мм рт. ст. Отмечен благоприятный профиль безопасности препарата [22].