Лекарственные средства d-элементов VIII группы
Железо широко распространено в природе. Так, в обычных почвах его содержание достигает 4 %. Функции железа в организме многочисленны и разнообразны.
сосредоточено в эритроцитах, где его концентрация составляет 20 мМ. В остальных тканях концентрация железа лишь 0,3 мМ; в основном — это разного рода резервные формы элемента. Концентрация железа во всех железосодержащих ферментах составляет 0,01 мМ. Как видно, средние концентрации невысоки. Однако, поскольку железо сконцентрировано в окислительных ферментах в мембранах, локальные его концентрации могут быть значительно выше.
Интересно, что в одной из групп анаэробных бактерий, а именно в молочнокислых бактериях, которые вообще не содержат ферментов, реагирующих с кислородом (оксидоредуктаз), не обнаружены ни железо, ни медь. Все другие организмы обязательно содержат железо.
В тканях человека и других животных, а также в зеленых растениях и грибах значительная часть железа находится в форме ферритина — высокомолекулярного красновато-коричневого водорастворимого белка. Ферритин является депонирующим белком Fe(III) в связанном и нетоксичном состоянии, легко пригодном для использования. Содержание железа в ферритине составляет 17 — 23%. Оно сосредоточено в центре структуры в форме гидратированного гидроксида, заполняя пространство диаметром 7 нм. Сердцевина молекулы легко различима с помощью электронной микроскопии. Плотная масса гидроксида окружена белковой оболочкой. Молекулярная масса ферритина равна 445 000 а.е.м.
Другой депонирующий железо белок — гемосидерин, содержится в печени.
Типичные константы образования хелатов Fe(II) имеют порядок, близкий к значению для комплекса с этилендиаминтетраацетатом (трилон Б) — Fe(II) • ЭДТА (lgAycx = 14,3).
В среднем суточный рацион человека содержит около 15 мг железа; из них всасывается около 1 мг. Обычно этого достаточно, чтобы компенсировать небольшие потери железа, в основном с желчью. Механизм, обеспечивающий выведение из организма избыточных количеств железа, не установлен; содержание железа регулируется только уровнем его поступления в организм. Этот уровень повышается у женщин во время беременности и в критические дни (для возмещения потери железа с кровью). Избыточное количество железа проявляет токсические свойства.
Механизм регуляции всасывания железа пока до конца не ясен. Установлено, что, попав в организм, Fe(III) образует комплекс с трансферрином — белком с молекулярной массой 80000 а.е.м.
Железосвязывающие белки, находящиеся в жидких средах организма, иногда объединяют в общую группу с общим названием сидерофилины.
Для переноса железа из трансферрина в гем, находящийся в предшественниках эритроцитов, образующихся в костном мозге, Fe(III) восстанавливается до Fe(II). Механизмы этих процессов не установлены, но известно, что в роли восстановителей могут выступать аскорбиновая кислота или глутатион. В результате ежесуточного разрушения 9 млрд эритроцитов освобождаются 20 — 25 мг железа, которое почти полностью снова используется или резервируется в организме.
Применяют целый ряд готовых лекарственных форм, в состав которых входит железо(И): драже «Ферроплекс» — 0,05 г же- леза(И) сульфата и 0,03 г кислоты аскорбиновой;
таблетки «Феррокаль» содержат 0,2 г железа(И) сульфата, 0,1 г кальция фруктозодифосфата и 0,02 церебролицетина.
Препараты железа (табл. 5.3) применяются главным образом при анемии, малокровии.
Получение. Восстановленное железо получают электролизом водных растворов солей железа(И) при нагревании электролита; восстановлением его соединений газообразным водородом или оксидом углерода(И), а также разложением пентакарбонила Fe(CO)5:
Fe203 + ЗН2-------- ► 2Fe + ЗН20
Fe203 + ЗСО------ ► 2Fe + ЗС02
Определение подлинности. Железо восстановленное после растворения в соляной кислоте дает с раствором калия гексацианоферрата(Ш) осадок темно-синего цвета (турн- булева синь):
Fe + 2НС1 — FeCl2 + Н2Т FeCl2 + K3[Fe(CN)6] — 2КС1 + KFeFe(CN)64-
Из неофицинальных реакций наиболее чувствительным реактивом на Fe2+ является спиртовой раствор диметилглиоксима (реактив Чугаева), который образует с солями железа(И) внутрикомплексное соединение кроваво-красного цвета:
В образующемся диметилоксилате железа связи железа с азотом имитируют структуру гема.
Испытания на чистоту. Железо, применяемое в медицине, должно быть свободно от примесей сульфидов, хлоридов, меди, мышьяка. Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,01 %. Для определения этих примесей препарат железа обрабатывают соляной кислотой и используют соответствующие фармакопейные реакции.
Количественное определение. Для определения содержания железа в препарате используют способность Fe(II) окисляться до Fe(III). Для этого применяют один из окислительно-восстановительных методов — перманганатометрию.
Пробу препарата железа восстановленного растворяют в серной кислоте при нагревании и после охлаждения раствора титруют раствором КМп04 концентрацией с (!/5КМп04) = 0,1 моль/л до неисчезающей розовой окраски:
Fe + H2S04 — FeS04 + Н2Т 10FeSO4 + 2KMn04 + 8H2S04 — K2S04 + 2MnS04 + 5Fe2(S04)3 + 8H20
Согласно ГФ, содержание чистого железа в препарате должно быть не менее 99,0 %.
Железа(М) сульфат FeS04 ■ 7Н20
Получение. Препарат получают, растворяя восстановленное железо в 25 — 30 % растворе серной кислоты, при нагревании до 80 'С в атмосфере углекислого газа:
Fe + H2S04 — FeS04 + Н2Т
Раствор упаривают без доступа воздуха до выпадения кристаллов, которые сушат при 30'С.
Определение подлинности. Катион железа(И) можно обнаружить с помощью различных реакций. ГФ рекомендует для этого реакцию образования синего осадка гек- сацианоферрата(Ш) калия:
FeCl2 + K3[Fe(CN)6] — 2КС1 + KFeFe(CN)6i
Осадок нерастворим в минеральных кислотах.
Соли железа(И) образуют с сульфид-ионом черный осадок, растворимый в соляной кислоте:
Сульфат-ион определяют по реакции с раствором хлорида бария.
Испытания на чистоту. Недопустимой примесью является примесь солей меди. При определении Си2+ к раствору препарата добавляют раствор аммиака. В присутствии примеси солей меди раствор окрашивается в темно-синий цвет за счет образования комплексного аммиаката меди:
Cu2+ + 4NH3 [Cu(NH3)4]2+
При этих испытаниях образуется белый, с зеленоватым оттенком осадок гидроксида железа(П), который постепенно приобретает бурую окраску вследствие окисления железа(И) в железо(Ш):
Fe2+ + 2NH3 + 2Н20 — Fe(OH)2l + 2NHJ 4Fe(OH)2(cycn.) + 02(B03a.) — 4FeO(OH)l + 2H20
Простым методом, позволяющим быстро и точно определять содержание железа(И), является цериметрия, в основе которой лежит окислительно-восстановительный процесс:
Се4* + Fe2* = Се3* + Fe3*
Ион Ce(IV) — СИЛЬНЫЙ окислитель (^Ce(IV)/Ce(III) = 1,66 В, 2Г Fe(IIl)/Fe(II) = 0,771 В). Ионы Се(Ш) бесцветны, ионы Ce(IV) — окрашены в желтый или желто-оранжевый цвет. Таким образом титрование ведут до исчезновения желтой окраски или в присутствии индикатора 1,10-фенантролина. При добавлении раствора сульфата церия(ІУ) красное окрашивание изменяется на голубое (окраска комплекса с Fe(III)). Таким образом, восстановленная форма индикатора — красная, окисленная — голубая (Е° = 1,06 В).
Фотометрическое определение железа основано на образовании окрашенных координационных соединений железа(И) с 2,2-дипиридилом и 1,10-фенантролином (орто- фенантролином) и его производными. С этими реагентами соли железа(И) в кислой среде приобретают интенсивное красное окрашивание:
Абсорбцию света для комплекса с дипиридилом измеряют при >.тах = 522 нм. Комплекс железа с дипиридилом используется как окислительно-восстановительный индикатор — потенциал перехода окраски +0,97 В. В растениях рассматриваемый диден- татный лиганд подавляет окислительные процессы, в связи с чем используется как гербицид.
Предел обнаружения при фотометрическом определении железа(И) с 1,10-фенант- ролином 0,13—0,15 мкг/мл (Ітах = 510 нм). Интенсивность окраски практически не зависит от pH.
Для определения общего содержания железа в лекарственных средствах и установления его примеси может быть использована атомно-абсорбционная спектрофотометрия, отличающаяся высокой эффективностью и чувствительностью.
Лекарственные средства платины
Комплексные соединения платины применяются в химиотерапии рака. Наиболее важное значение имеют: платан (Platinum) — ц«с-дигидроксил- аминдихлороплатина(Н) и цисплатан (Cisplatinum) — ц«с-диаминодихлоро- платана:
Противоопухолевая активность координационных соединений платины была открыта в 1969 г. А. Розенбергом. Было обнаружено, что трансконфигурация комплекса платины не обладает активностью. Дмс-комплекс проявляет активность в результате связывания с ДНК в области, насыщенной гуанином (рис. 5.3). При этом образуются поперечные связи и в ДНК происходят структурные изменения, в результате которых изменяется угол натяжения цепи молекулы:
Изменившаяся структура молекулы ДНК под действием препарата
Рис. 5.3. Изменение структуры молекулы ДНК под действием цисплатина (Cowan, 1996)
Платиновые препараты, таким образом, оказывают противоопухолевое действие, угнетая синтез ДНК раковой клетки.
Водная химия цисплатина чрезвычайно сложна (рис. 5.4).
Назначают препараты внутривенно. Выпускают лиофилизированный платан (по 0,015 и 0,030 г) и цисплатин (0,01 г) для инъекций. Хранят по списку А при температуре +4 °С в защищенном от света месте.