Инструкция по применению КОПЕГУС (COPEGUS)

Инструкция по применению КОПЕГУС (COPEGUS)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, овальные, с надписью "RIB 200" на одной стороне и "ROCHE" - на другой.

1 таб. рибавирин 200 мг

Вспомогательные вещества: крахмал пептизированный, натрия крахмала гликолат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: краситель опадрай пинк (гидроксипропилметилцеллюлоза, тальк, титана диоксид (E171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)), водная дисперсия этилцеллюлозы, триацетин.

168 шт. - флаконы полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Рибавирин - синтетический аналог нуклеозидов, который проявляет in vitro активность в отношении некоторых РНК и ДНК вирусов. Механизм действия, благодаря которому комбинация рибавирина с альфа интерфероном или пегинтерфероном альфа-2а проявляет свое действие против HCV, не известен.

Клинические исследования по изучению эффективности препарата

Рибавирин в виде препаратов для приема внутрь, используемый в качестве монотерапии для лечения хронического гепатита С, был изучен в нескольких клинических исследованиях. Результаты этих исследований указывают на то, что рибавирин в качестве монотерапии не эффективен для элиминации вируса гепатита (HCV РНК) или улучшения гистологических результатов в печени через 6 и 12 месяцев лечения и 6 месяцев последующего наблюдения.

Препарат Копегус в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а

Хронический гепатит С

Эффективность и безопасность комбинации препарата Копегус и пегинтерферона альфа-2а были установлены в ходе двух ключевых исследований (NV15801+ NV15942), которые включали в общей сложности 2405 пациентов. В исследованиях участвовали ранее не леченные интерферонами пациенты с хроническим гепатитом С, который был подтвержден наличием определяемых уровней HCVРНК, увеличением уровней аланиновой аминотрансферазы и биопсией печени, согласующейся с хронической инфекцией гепатита С.

В ходе исследования NV15801 (1121 пациента) сравнивалась эффективность 48-недельного лечения с применением пегинтерферона альфа-2а (180 мкг один раз в неделю) и препарата Копегус (1000/1200 мг в день) в комбинации, либо пегинтерферона альфа-2а в виде монотерапии, либо комбинированной терапии с использованием интерферона альфа-2b и рибавирина. Комбинация пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус была значительно более эффективной, чем комбинация интерферона альфа-2b и рибавирина или монотерапия с использованием пегинтерферона альфа-2а (см. Таблицу 1).

В исследовании NV15942 (1284 пациента прошли курс лечения) сравнивалась эффективность двух курсов продолжительного лечения (24 недели и 48 недель) и две дозы препарата Копегус (800 мг и 1000/1200 мг).

У пациентов с генотипом 1 устойчивый вирусологический ответ был выше после 48 недель лечения, чем после 24 недель (р=0.001) и при более высокой дозе препарата Копегус (р=0.005). Тем не менее, у пациентов с генотипами 2/3 не было выявлено статистически значимого различия после 48 и 24 недель лечения, а также при низкой и высокой дозах препарата Копегус (см. Таблицу 2). Эти модели ответов не зависели от вирусной нагрузки или наличия/отсутствия цирроза; таким образом, рекомендации относительно лечения не зависят от этих исходных характеристик. Вирусологический ответ определялся как отсутствие обнаружения HCV РНК при измерении с помощью Cobas Amplicor™ HCV Test, версия 2.0 (предел обнаружения 100 копий/мл, эквивалентно 50 МЕ/мл), а устойчивый ответ как один отрицательный образец примерно через 6 месяцев после завершения лечения.

Таблица 1. Вирусологический ответ в общей популяции (включая пациентов с/без цирроза печени)

Исследование NV15942 Исследование NV15801 Копегус 1000/1200 мг + Пегинтерферон альфа-2а 180мкг(N=436)48 недель Копегус 1000/1200 мг + Пегинтерферон альфа-2а180мкг(N=453)48 недель Рибавирин 1000/1200 мг + Интерферон альфа-2b3 млн. ME(N=444)48 недель Ответ в конце лечения 68% 69% 52% Общий устойчивый ответ 63% 54%* 45%*

* 95% ДИ: 3%-16%, р-значение (стратифицированный тест Кохрана-Мантеля-Хензеля) = 0.003.

Таблица 2. Устойчивый вирусологический ответ в зависимости от генотипа и вирусной нагрузки после применения комбинации препаратов Копегус и Пегасис

Исследование NV15942 Исследование NV15801 Копегус 800 мг + PEG-INF альфа-2а180 мкг24 недели Копегус 1000/1200мг + PEG-INF альфа-2а180 мкг24 недели Копегус 800 мг + PEG-INF альфа-2а180 мкг48 недель Копегус 1000/1200 мг + PEG-INF альфа-2а180 мкг48 недель Копегус 1000/1200мг + PEG-INF альфа-2а180 мкг48 недель Рибавирин 1000/1200мг + PEG-INF альфа-2а180 мкг48 недель Генотип1Низкая вирусная нагрузкаВысокая вирусная нагрузка 29% (29/101) 41% (21/51)

16% (8/50) 42% (49/118) + 52% (37/71)

26% (12/47) 41%(102/250)55% (33/60)

36% (69/190) 52%(142/271) *+ 65% (55/85)

47% (87/186) 45%(134/298)53% (61/115)

40% (73/182) 36%(103/285)44% (41/94)

33% (62/189) Генотипы2/3Низкая вирусная нагрузкаВысокая вирусная нагрузка 84% (81/96) 85% (29/34)

84% (52/62) 81% (117/144)83% (39/47)

80% (78/97) 79% (78/99) 88% (29/33)

74% (49/66) 80% (123/153)77% (37/48)

82% (86/105) 71% (100/140)76%(28/37)

70% (72/103) 61%(88/145)65% (34/52)

58% (54/93) Генотип 4 0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/9) 82% (9/11) 77% (10/13) 45% (5/11)

* Препарат Копегус 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, 48 недель по сравнению с препаратом Копегус 800 мг+пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, 48 недели: отношение вероятностей (95% ДИ) = 1.52 (1.07-2.17), р-значение (стратифицированный тест Кохрана-Мантеля-Хензеля) = 0.020

+ Препарат Копегус 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, 48 недель по сравнению с препаратом Копегус 1000/1200 мг +пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, 24 недели: отношение вероятностей (95% ДИ) = 2.12 (1.30-3.46), р-значение (стратифицированный тест Кохрана-Мантеля-Хензеля) = 0.002.

Возможность сокращения курса терапии до 24 недель у пациентов с генотипом 1 и 4 изучалась на основании устойчивого вирусологического ответа через 4 недели в ходе исследования NV15942 (см. Таблицу 3).

Таблица 3. Устойчивый вирусологический ответ, основанный на быстром вирусологическом ответе через 4 недели комбинированной терапии препаратом Пегасис и рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 и 4

Исследование NV15942 Пегасис 180 мкг и Рибавирин 1000/1200 мг24 недели Пегасис 180 мкг и Рибавирин 1000/1200 мг48 недель Генотип 1 БВОНизкая вирусная нагрузкаВысокая вирусная нагрузка 90% (28/31)93% (25/27)75% (3/4) 92% (47/51)96% (26/27)88% (21/24) Генотип 1 не БВОНизкая вирусная нагрузкаВысокая вирусная нагрузка 24% (21/87)27% (12/44)21% (9/43) 43% (95/220)50% (31/62)41% (64/158) Генотип 4 БВО (5/6) (5/5) Генотип 4 не БВО (3/6) (4/6)

Низкая вирусная нагрузка = ≤ 800 000 МЕ/мл; высокая вирусная нагрузка = >800 000 МЕ/мл БВО = быстрый вирусологический ответ (HCV РНК не выявляется) на 4 неделе и HCV РНК не выявляется на 24 неделе.

Возможность сокращения продолжительности лечения при генотипе 2 или 3 изучалась на основании устойчивого вирусологического ответа у пациентов с быстрым вирусологическим ответом к 4 неделе в ходе исследования NV17317 (см. Таблицу 4).

В исследовании NV17317 все пациенты с вирусным генотипом 2 или 3 получили пегинтерферон альфа-2а 180 мкг и препарат Копегус в дозе 800 мг и были произвольно разделены на группы с продолжительностью лечения 16 или 24 недели. В целом, лечение в течение 16 недель не было эквивалентным лечению продолжительностью 24 недели (см. Таблицу 4). Результатом 16-недельного курса терапии стал более низкий устойчивый вирусологический ответ (65%), чем при 24 неделях (76%). Тем не менее, ретроспективный анализ пациентов с отрицательной HCV РНК к 4 неделе и изначальной низкой вирусной нагрузкой, показал, что устойчивый вирусологический ответ, достигаемый к 16 неделе лечения, соответствует показателям 24 недель (89% и 94% соответственно) (см. Таблицу 4).

Таблица 4. Устойчивый вирусологический ответ, основанный на быстром вирусологическом ответе к 4 неделе у пациентов с HCV при генотипе 2 и 3 при комбинированной терапии препаратами Пегасис и Рибавирин

Исследование NV17317 Пегасис 180 мкг и Рибавирин 800 мг16 недель Пегасис 180 мкг и Рибавирин 800 мг24 недели Генотип 2 или 3 65% (443/679) 76% (478/630) Генотип 2 или 3 БВОНизкая вирусная нагрузкаВысокая вирусная нагрузка 82% (378/461)89% (147/166)78% (231/295) 90% (370/410)94% (141/150)88% (229/260) Генотип 2 или 3 не БВО 30% (65/218) 49% (108/220) Исследование NV17317 Пегасис 180 мкг и Рибавирин 800 мг16 недель Пегасис 180 мкг и Рибавирин 800 мг24 недели Низкая вирусная нагрузкаВысокая вирусная нагрузка 44% (22/50)26% (43/168) 50% (25/50)49% (83/170)

Низкая вирусная нагрузка = ≤ 800000 МЕ/мл в начале лечения; Высокая вирусная нагрузка = > 800000 МЕ/мл в начале лечения, БВО = быстрый вирусологический ответ (HCV РНК не выявляется) на 4 неделе.

Хронический гепатит С у пациентов, которые ранее не ответили на лечение

  • пегинтерферон альфа-2а 360 мкг/нед в течение 12 недель, затем 180 мкг/нед в течение 60 недель;
  • пегинтерферон альфа-2а 360 мкг/нед в течение 12 недель, затем 180 мкг/нед в течение 36 недель;
  • пегинтерферон альфа-2а 180 мкг/нед в течение 72 недель;
  • или пегинтерферон альфа-2а 180 мкг/нед в течение 48 недель. Все пациенты получили рибавирин (1000 или 1200 мг в день) в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а. После всех линий лечения следовал период 24 недель наблюдения без приема препарата. Устойчивые вирусологические ответы из совокупного анализа с сопоставлением продолжительности лечения или индукционной дозы пегинтерферона альфа-2а представлены в Таблице 5.

Таблица 5. Устойчивый вирусологический ответ у пациентов, не ответивших на лечение пегинтерфероном альфа2-b/рибавирином: общий анализ групп лечения

MV17150 72 неделиN=473 48 недельN=469 360 мкгN=473 180 мкгN=469 Устойчивый вирусологический ответ 16%* 8%* 13% 10%

*95% ДИ от 1.40 до 3.52 и значение р 0.00061.

Показатель устойчивого вирусологического ответа через 72 недели превышал показатель через 48 недель.

Различия в устойчивом вирусологическом ответе, основанном на продолжительности лечения и демографических данных, выявленные в ходе исследования MV 17150, представлены в Таблице 6.

Таблица 6. Устойчивый вирусологический ответ после комбинированного лечения препаратами Копегус и Пегинтерферон альфа-2а у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение Пегинтерфероном альфа-2b/рибавирином (NRs*)

NRs на пегинтерферон альфа-2b/рибавирин, повторно леченные в течение 48 недель % (N) NRs на пегинтерферон альфа-2b/рибавирин, повторно леченые в течение 72 недель % (N) Общее число пациентов, не ответивших на лечение (NR) Генотип 1/4 Генотип 2/3 8% (38/469) 16% (74/473) 7% (33/450) 15% (68/457) 25% (4/16) 33% (5/15) Генотип1234 7% (31/426) 14% (60/430) 0 (0/4) 33% (1/3) 33% (4/12) 33% (4/12) 8% (2/24) 30% (8/27) Вирусная нагрузка на исходном уровнеВысокая вирусная нагрузка (более 800000 МЕ/мл)Низкая вирусная нагрузка (800000 МЕ/мл и менее) 7% (25/363) 12% (46/372) 13% (11/84) 31% (27/86)

*NRs- не ответившие на лечение пациенты

В исследовании HALT-C пациенты с хроническим гепатитом С и распространенным фиброзом/циррозом, которые не ответили на предыдущее лечение с использованием интерфероном альфа или пегелированного интерферона альфа или комбинированной терапии с рибавирином, получали пегинтерферон альфа-2а 180 мкг/нед и препарат Копегус 1000-1200 мг в день. Пациенты, у которых через 20 недель не определялся HCV РНК, продолжали принимать пегинтерферон альфа-2а и препарат Копегус в целом в течение 48 недель, после окончания лечения их наблюдали в течение 24 недель. Устойчивый вирусологический ответ различался в зависимости от предыдущего режима терапии. Наихудший результат отмечался у пациентов, не отреагировавших на лечение пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином, что указало на наиболее сложно поддающуюся лечению субпопуляцию. Их показатели были сопоставимы с устойчивым вирусологическим ответом у группы пациентов с 48-недельной терапией из исследования MV 17150. Несмотря на более высокий устойчивый вирусологический ответ у неответчиков на монотерапию интерфероном или пегилированным интерфероном, эффективность у этих менее трудных для лечения неответчиков оставалась значительно ниже, чем те результаты, которые были достигнуты у ранее нелеченных пациентов (см. Таблицу 7).

Таблица 7. Показатели устойчивого вирусологического ответа в зависимости от продолжительности лечения и популяции пациентов, не ответивших на лечение

Продолжительность лечения Интерферон Пегилированный интерферон Интерферон+Рибавирин Пегилированный интерферон+Рибавирин 48 недель 27%(70/255)* 34% (13/38)* 13% (90/692)* 11% (7/61)* 8% (38/469)** 72 недели — — — — 16% (74/473)**

*Данные из HALT-C

**Данные из МV 17150

Рецидив хронического гепатита С после лечения

В исследовании с участием пациентов с хроническим гепатитом С преимущественно генотипа 1, у которых произошел рецидив через 48 недель комбинированной терапии пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, назначали 72-недельный курс комбинированной терапии либо пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг/нед и препаратом Копегус, ежедневная доза которого рассчитывалась на основании веса, либо интерфероном (9 мкг) ежедневно и препаратом Копегус, ежедневная доза которого рассчитывалась на основании веса. Устойчивый вирусологический ответ составил 42% после комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином в течение 72 недель.

В открытом исследовании с участием пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 2 и 3, у которых произошел рецидив после комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а и препаратом Копегус в течение 24 недель, пациенты получили комбинированную терапию пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг/нед и препарат Копегус 1000 или 1200 мг (в зависимости от веса) ежедневно с последующим наблюдением в течение 24 недель. Устойчивый вирусологический ответ составил 64%.

В ходе исследования NR15961 860 пациентов с ВИЧ-HCV ко-инфекцией были рандомизированы и лечились с использованием пегинтерферона альфа-2а 180 мкг/нед и плацебо, пегинтерферона альфа-2а 180 мкг/нед и рибавирина 800 мг/день или интерферона альфа-2а 3 млн. ME три раза в неделю и рибавирина 800 мг/день в течение 48 недель с последующим 24-недельным периодом наблюдения. Устойчивый вирусологический ответ для всех трех групп лечения и по генотипу обобщен в Таблице 8.

Таблица 8. Устойчивый вирусологический ответ у пациентов с ВИЧ-HCV ко-инфекцией

Пегасис180 мкг + Плацебо48 недель Пегасис180 мкг + Копегус 800 мг48 недель Интерферон альфа-2а 3 млн. ME+ Копегус 800 мг48 недель Все пациенты 20% (58/286)* 40% (116/289)* 12% (33/285)* Генотип 1 14% (24/175) 29% (51/176) 7% (12/171) Генотип 2/3 36% (32/90) 62% (59/95) 20% (18/89)

* Препарат Пегасис 180 мкг + препарат Копегус 800 мг по сравнению с интерфероном альфа-2а З млн. ME+ препарат Копегус 800 мг: Вероятность (95% ДИ) = 5.40 (3.42-8.54), р-значение (стратифицированный тест Кохрана-Мантеля-Хензеля) ≤ 0.0001

* Препарат Пегасис 180 мкг + препарат Копегус 800 мг по сравнению с препаратом Пегасис 180 мкг: Вероятность (95% ДИ) = 2.89 (1.93-4.32), р-значение (стратифицированный тест Кохрана-Мантеля-Хензеля) ≤ 0.0001.

Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а

Терапевтическая эффективность интерферона альфа-2а в качестве монотерапии и в комбинации с пероральной формой рибавирина была проверена в ходе клинического исследования у ранее нелеченых пациентов и пациентов с рецидивом, у которых вирусологически, биохимически и гистологически был подтвержден хронический гепатит С. Через шесть месяцев после завершения лечения оценивался устойчивый биохимический и вирусологический ответ, а также гистологическое улучшение.

  • 6% против 48%, р < 0.04).

Фармакокинетика

После приема внутрь однократной дозы препарат Копегус быстро абсорбируется (среднее T 1/2 = 1-2 ч). Средний конечный T 1/2 рибавирина после однократного приема препарата Копегус колеблетсяот 140 до 160 ч. Литературные данные о рибавирине свидетельствуют об экстенсивной абсорбции - примерно 10% радиоактивно помеченной дозы выводится с калом. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, по всей видимости, благодаря первой фазе метаболизма. Имеется линейная связь между дозой и значением AUC tf при однократном приеме дозы 200-1200 мг рибавирина. Средний видимый клиренс рибавирина после приема внутрь однократной 600 мг дозы препарата Копегус колеблется от 22 до 29 л/ч. V d после применения препарата Копегус внутрь составляет примерно 4500 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Взаимодействия с пищей

Биодоступность одной пероральной дозы (600 мг) препарата Копегус увеличивается при совместном приеме с пищей, богатой жирами. Значения параметров AUC (0-192ч) и C max увеличиваются на 42% и 66% соответственно после приема препарата Копегус во время завтрака с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак. Клиническая значимость результатов исследования этого однодозового приема не ясна. Концентрация рибавирина после многократного применения совместно с пищей была сопоставима с таковой у пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2а и препарат Копегус, а также интерферон альфа-2b и рибавирин. Для достижения оптимальной концентраций рибавирина в плазме рекомендуется принимать препарат Копегус во время еды.

Рибавирин демонстрирует проявление высокой внутри- и интерсубъектной фармакокинетической вариабельности (внутрисубъектная вариабельность < 25% для значений AUC и C max ,что может являться результатом экстенсивной первой фазы метаболизма и переноса в пределах и за пределами кровяного русла.

  • 1. Большая часть рибавирина в крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, секвестрированных в эритроцитах.
  • 1) обратимое фосфорилирование;
  • 2) путь распада, включая дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного метаболита карбоновой кислоты. Рибавирин и его триазольный карбамид и триазольные метаболиты карбоновой кислоты выводятся через почки.

Согласно литературным данным, после многократного применения рибавирин экстенсивно аккумулируется в плазме, при этом значение AUC 12ч после многократной дозы в шесть раз отличается от этого значения после однократного приема препарата. После приема внутрь 600 мг дважды в день равновесные концентрации достигаются примерно через четыре недели, средние равновесные концентрации в плазме составляют примерно 2200 нг/мл.

После прекращения приема период полувыведения препарата составил около 300 ч, что, вероятно, указывает на медленное выведение из неплазменных компартментов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

  • Видимый клиренс рибавирина снижается у пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин, в том числе у пациентов с терминальной стадией болезни почек (ESRD), находящиеся на хроническом гемодиализе, составляя приблизительно 30% от показателей пациентов с нормальной функцией почек. Пациенты без гемодиализа с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиринс креатинина < 50 мл/мин) обнаруживают непереносимость к суточным дозам препарата Копегус 600 мг и 400 мг соответственно. Несмотря на уменьшение дозы препарата Копегус у этих пациентов, было установлено, что концентрация рибавирина в плазме (AUC) выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин), получавших стандартные дозы препарата Копегус. Пациенты с ESRD на хроническом гемодиализе переносили дозу препарата Копегус 200 мг в день, при этом средняя концентрация рибавирина составила около 80% от показателей пациентов с нормальной функцией почек. При гемодиализе рибавирин выводится из плазмы крови приблизительно на 50%.
  • Фармакокинетические значения рибавирина после применения одной дозы у пациентов со слабым, умеренным и тяжелым нарушением функции печени были такими же, как у пациентов из контрольной группы.
  • Специфической оценки фармакокинетики у пожилых пациентов не проводилось. Тем не менее, в ходе фармакокинетических исследований возраст не являлся ключевым фактором кинетики рибавирина;
  • определяющим фактором является функция почек.
  • Специфической оценки фармакокинетики у пациентов младше 18 лет не проводилось. Препарат Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а применяется для лечения хронического гепатита С только у пациентов старше 18 лет.
  • Фармакокинетическое исследование с участием 42 пациентов показало отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике рибавирина у представителей негроидной расы (N=14), латиноамериканцев (N=13) и белых (N=15).

Показания к применению

Препарат Копегус в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а показан для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения, с положительной реакцией на сывороточную HCV РНК, включая пациентов с компенсированным циррозом.

Препарат Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а также показан для лечения пациентов, у которых потерпело неудачу ранее проведенное лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) в качестве монотерапии или в комбинированной терапии с рибавирином.

Подтверждена эффективность препарата для HCV пациентов с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ.

Пожалуйста, изучите информацию о показаниях пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а для получения дополнительной информации относительно этих продуктов.

Режим дозирования

Препарат Копегус принимается в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Точная доза и продолжительность применения препарата зависят от используемого интерферона.

С дополнительной информацией по дозировке и продолжительности применения можно ознакомиться в инструкциях к пегинтерферону альфа-2а или интерферону в случае назначения препарата Копегус в комбинации с одним из этих препаратов.

В комбинации с препаратом Пегасис (пегинтерферон альфа-2а)

Суточная доза и продолжительность применения препарата Копегус в сочетании с препаратом Пегасис определяется индивидуального в зависимости от генотипа вируса и массы тела пациента (см. Таблицу 9). Суточную дозу препарата Копегус следует принимать внутрь в дваприема (утром и вечером) во время еды.

Хронический гепатит С

Продолжительность комбинированной терапии рибавирином при хроническом гепатите С зависит от генотипа вируса. Пациентам с хроническим гепатитом С генотипа 1 при обнаруживаемых уровнях HCV РНК к 4 неделе независимо от изначальной вирусной нагрузки, назначается терапия продолжительностью 48 недель. 24-недельный курс терапии может быть рекомендован пациентам при генотипе 1 в случае изначальной низкой вирусной нагрузки (≤ 800000 МЕ/мл) или пациентам при генотипе 4 при отрицательной реакции на сывороточную HCV РНК к 4 неделе и сохранении отрицательной реакции к 24 неделе. Тем не менее, 24-недельная терапия сопряжена с более высоким риском рецидива, чем лечение длительностью 48 недель. При определении продолжительности лечения для таких пациентов необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, например, степень фиброза. Сокращение продолжительности лечения у пациентов с генотипом 1 и изначальной высокой вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ/мл) при отрицательной реакции на сывороточную HCV РНК к 4 неделе и 24 неделе должно проводится с еще большей осмотрительностью, так как, согласно немногочисленным данным, это может отрицательно влиять на устойчивый вирусологический ответ (см. Таблицу 9).

Пациентам с гепатитом С генотипа 2 или 3 при положительной реакции на сывороточную HCV РНК к 4 неделе, независимо от изначальной вирусной нагрузки, назначается курс терапии продолжительностью 24 недели. Для отдельных пациентов с вирусом генотипа 2 или 3 и изначальной низкой вирусной нагрузкой при отрицательной реакции на сывороточную HCV РНК к 4 неделе продолжительность лечения может быть сокращена до 16 недель. В целом, 16-недельное лечение сопряжено с повышенным риском рецидива. При решении вопроса об изменениях в стандартной продолжительности лечения для таких пациентов необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, например, степень фиброза. Сокращение продолжительности лечения у пациентов с генотипом 2 или 3 с изначально высокой вирусной нагрузкой при отрицательной реакции на сывороточную HCV РНК к 4 неделе должно проводиться с еще большей осмотрительностью, так как, согласно немногочисленным данным, это может отрицательно влиять на устойчивый вирусологический ответ (см. Таблицу 9).

Данные по использованию препарата для лечения пациентов с генотипом 5 или 6 ограничены; рекомендуется комбинированная терапия с рибавирином 1000/1200 мг продолжительностью 48 недель.

Таблица 9. Рекомендации по дозам препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а для пациентов с гепатитом С

Генотип Суточная доза препарата Копегус Продолжительность лечения Количество таблеток 200 мг Генотип 1 НВН* с БВО*** 75 кг = 1000 мг≥ 75 кг= 1200 мг 24 недели или 48 недель 5 (2 утром; 3 вечером)6 (3 утром; 3 вечером) Генотип 1 ВВН** с БВО* 75 кг = 1000 мг≥ 75 кг = 1200 мг 48 недель 5 (2 утром; 3 вечером)6 (3 утром; 3 вечером) Генотип 4 с БВО*** 75 кг = 1000 мг≥ 75 кг = 1200 мг 24 недели или 48 недель 5 (2 утром; 3 вечером)6 (3 утром; 3 вечером) Генотип 1 или 4 без БВО*** 75 кг = 1000 мг≥ 75 кг = 1200 мг 48 недель 5 (2 утром; 3 вечером)6 (3 утром; 3 вечером) Генотип 2 или 3 НВН с БВО**** 800 мг (без учета веса) 16 недель или 24 недель 4 (2 утром; 2 вечером) Генотип 2 или 2 ВВН с БВО**** 800 мг (без учета веса) 24 недели 4 (2 утром; 2 вечером) Генотип 2, 3 без БВО**** 800 мг (без учета веса) 24 недели 4 (2 утром; 2 вечером)

* НВН - низкая вирусная нагрузка

** ВВН - высокая вирусная нагрузка

*** БВО = быстрый вирусологический ответ (необнаруживаемые уровни HCVРНК) к 4 неделе и 24 неделе

**** БВО = быстрый вирусологический ответ (отрицательная реакция на HCVРНК) к 4 неделе НВО = ≤ 800000 МЕ/мл; ВВН = > 800000 МЕ/мл

Неэффективность предыдущего лечения хронического гепатита С

Рекомендуемая доза препарата Копегус в комбинации с 180 мкг пегинтерферона альфа-2а, составляет 1000 и 1200 мг для пациентов весом < 75 кг и ≥ 75 кг соответственно независимо от вирусного генотипа.

Копегус необходимо принимать во время еды. Рекомендуемая продолжительность терапии составляет 72 недели при генотипе 1 и 4 и 48 недель при генотипе 2 и 3.

Рекомендуемая доза препарата Копегус в комбинации с 180 мкг пегинтерферона-альфа составляет 800 мг рибавирина в день на протяжении 48 недель независимо от генотипа вируса. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с применением препарата Копегус в дозах выше 800 мг в день или продолжительностью менее 48 недель не изучалась.

Прогнозируемость вирусологического ответа и отсутствия ответа у ранее нелеченных пациентов.

Ранний вирусологический ответ к 12 неделе, определяемый как 2 log снижение вирусной нагрузки или не обнаруживаемые уровни HCV-PHK, является прогностическим фактором устойчивого ответа (см. Таблицу 10).

Таблица 10. Прогностические значения вирусологического ответа к 12 неделе при соблюдении рекомендуемого режима применения комбинации препаратов Копегус и Пегасис пациентами с хроническим гепатитом С

Генотип Отрицательное Положительное Отсутствие ответа на 12 неделе Отсутствие устойчивого ответа Прогностическое значение Ответ на 12 неделе Устойчивый ответ Прогностическое значение Генотип 1(N=569) 102 97 95% (97/102) 467 271 58% (271/467) Генотип 2 и 3 (N=96) 3 3 100% (3/3) 93 81 87% (81/93)

Сходные отрицательные прогностические значения наблюдались у пациентов с HCV-ВИЧ ко-инфекцией после прохождения монотерапии пегинтерфероном альфа-2а или комбинированной терапии с Копегусом (100% [130/130] или 98% [83/85] соответственно). Положительные прогностические значения 45% (50/110) и 70% (59/84) отмечались у пациентов с HCV-ВИЧ ко-инфекцией генотипа 1 и генотипа 2/3 при прохождении комбинированной терапии.

Прогнозируемость вирусологического ответа/отсутствие ответа у пациентов, ранее не ответивших на лечение

У пациентов, ранее не ответивших на лечение, при продолжительности терапии 72 недели, наилучшим прогностическим фактором ответа является супрессия вируса к 12 неделе (необнаруживаемые уровни HCV РНК < 50 МЕ/мл). Отрицательное прогностическое значение супрессии вируса к 12 неделе составляют 96% (324/339), положительное прогностическое значение - 57% (57/100).

В комбинации с препаратом Роферон-А (интерферон альфа-2а).

Рекомендуемая доза препарата Копегус в сочетании с раствором интерферона альфа-2а для инъекций зависит от массы тела пациента (см. Таблица 11).

Продолжительность комбинированной терапии с интерфероном альфа-2а должна составлять как минимум шесть месяцев. Пациенты с генотипом 1 HCV должны получить комбинированную терапия продолжительностью 48 недель. При вирусе гепатита С других генотипов решение о продлении терапии до 48 недель должно основываться на других прогностических факторах (например, изначальная высокая вирусная нагрузка, принадлежность к мужскому полу, возраст > 40 лет или признаки образования фиброза).

Таблица 11. Рекомендации относительно доз препарата Копегус в комбинации с интерфероном альфа-2а для пациентов с хроническим гепатитом С

Вес пациента (кг) Суточная доза препарата Копегус Продолжительность лечения Количеством таблеток 200 мг < 75 1000 мг 24 или 48 недель 5 (2 утром; 2 вечером) ≥ 75 1200 мг 24 или 48 недель 6 (3 утром; 3 вечером)

Особые инструкции по дозированию

Изменение дозы в случае возникновения неблагоприятных реакций.

Для получения дополнительной информации по корректировке дозы или прекращении лечения смотрите инструкции по применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.

При возникновении серьезных неблагоприятных реакций или изменении лабораторных параметров в ходе комбинированной терапии препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а/интерфероном альфа-2а, доза каждого препарата должна быть изменена до устранения неблагоприятной реакций. В случае непереносимости после корректировки дозы препарата Копегус требуется отмена препарата.

Для контроля анемии, вызванной лечением, в ходе клинических испытаний были разработаны следующие рекомендации (см. Таблицу 12).

Таблица 12. Рекомендации по изменению дозы препарата Копегус для контроля анемии, возникшей в ходе лечения

Лабораторные значения Снизить дозу препарата Копегус до 600 мг/день* только в случае Отменяйте препарат Копегус только в случае** Гемоглобин: Пациенты без заболеваний сердца < 10 г/дл < 8.5 гр/дл Гемоглобин: Пациенты со стабильным заболеванием сердца > 2 г/дл снижение гемоглобина в течение любого 4-недельного периода в ходе лечения (постоянное снижение дозы) < 12 г/дл по прошествии 4 недель после снижения дозы

* При снижении суточной дозы препарата Копегус до 600 мг пациенты принимают одну таблетку 200 мг утром и две таблетки 200 мг вечером.

** Если уровни гемоглобина возвращаются в норму, применение препарата Копегус можно возобновить с дозы 600 мг в день с последующим увеличением до 800 мг на усмотрение лечащего врача. Тем не менее, возврат к более высоким дозам не рекомендуется.

Изменение дозы при хроническом гемодиализе.

Для пациентов с нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе, безопасная суточная доза препарата Копегус составляет 200 мг.

С дополнительной информацией можно ознакомиться в инструкциях по применению пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а.

Побочные действия

Доклинические данные по безопасности

В исследовании по канцерогенности на мышах р53 (+/-) и 2-летнем исследовании на крысах с дозами 100 мг/кг/день и 60 мг/кг/день соответственно, что равнялось максимальной переносимой дозе, рибавирин не проявил онкогенных свойств. При расчете на площадь поверхности тела указанные дозы примерно в 0.5 и 0.6 раз превышают максимальные рекомендуемые суточные дозы рибавирина для людей.

Нарушение репродуктивной функции

В исследованиях многократного применения на мышах для изучения воздействия рибавирина на функцию яичек и семенную жидкость изменения отмечались при дозах значительно ниже терапевтических доз. После прекращения лечения произошло полное восстановление функции яичек в течение одного или двух циклов сперматогенеза.

В исследованиях на животных основной мишенью токсичности рибавирина являются эритроциты. После начала применения быстро развивается анемия, но она проходит после отмены лечения.

В ходе исследований генотоксичности была отмечена некоторая генотоксическая активность рибавирина, также были получены положительные результаты в ходе invitroанализа трансформации. Генотоксическая активность наблюдалась при микроядерном тесте на мышах. Анализ доминантной летали у крыс был отрицательным, что указывает на то, что мутации у крыс, в случае их наличия, не передавались через гаметы самцов. Потенциальный канцерогенный риск при применении рибавирина не может быть исключен. Применение рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а не вызывало какого-либо неожидаемого токсического воздействия на обезьян. Наиболее частым изменением была обратимая легкая и умеренная анемия, тяжесть которой была выше, чем регистрировалось при применении двух субстанций по отдельности.

Типы и частота неблагоприятных явлений при комбинированной терапии сопоставимы с известным профилем безопасности интерферона альфа-2а или пегинтерферона альфа-2а, а также с нежелательными эффектами рибавирина.

Хронический гепатит С

По сравнению с 48-недельным применением препарата Копегус 1000/1200 мг и пегинтерферона альфа-2а 180 мкг, снижение продолжительности лечения до 24 недель и дозы препарата Копегус до 800 мг привело к сокращению количества серьезных неблагоприятных явлений (11% против 3%), количества случаев преждевременного прекращения лечения по соображениям безопасности (13% против 5%) и случаев необходимости корректировки дозы препарата Копегус (39% против 19%).

Хронический гепатит С у пациентов, ранее не ответивших на лечение

В клинических испытаниях с 72 и 48-недельными курсами лечения пациентов, которым предыдущие попытки лечения пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином не помогли, частота отмены пегинтерферона альфа-2а составила 12% и препарата Копегус - 13% вследствие нежелательных явлений или изменений лабораторных показателей для пациентов из группы с продолжительностью лечения 72 недели. При 48 неделях отмена пегинтерферона альфа-2а составила 6%, а препарата Копегус - 7%. Аналогичным образом, у пациентов с циррозом показатели отмены пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус были выше при 72-недельном курсе лечения (13% и 15%) по сравнению с 48-недельным курсом (6% и 6%). Пациентов, лечение которых было прервано вследствие гематологической токсичности, исключили из исследования.

  • гемоглобин <10 г/дл, 26.3%;
  • ANC< 750/мм 3 , 30%;
  • количество тромбоцитов <50000/мм 3 , 13%.

У пациентов с ВИЧ- HCV ко-инфекцией клинический профиль неблагоприятных явлений при применении пегинтерферона альфа-2а (в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином) был таким же, как и у пациентов только с HCV инфекцией. Имеются ограниченные данные относительно безопасности (N=51) для пациентов с ко-инфекцией с количеством CD4+ клеток < 200/μл. В ходе исследования NR 15961 частота прекращения лечения по причине возникновения клинических неблагоприятных явлений, отклонений лабораторных показателей или явлений, свойственных СПИДу, составила 16% для пегинтерферона альфа-2а в качестве монотерапии и 15% для пегинтерферона альфа-2а в комбинации с препаратом Копегус 800 мг в течение 48 недель. Соответственно, для 4% или 3% пациентов потребовалось отменить курс пегинтерферона альфа-2а или комбинации пегинтерферон альфа-2а/Копегус по причине лабораторных аномалий. При комбинированной терапии необходимо было изменить дозу пегинтерферона альфа-2а в 39% случаев, а дозу препарата Копегус — в 37% случаев. Серьезные неблагоприятные явления были зарегистрированы у 21% и 17% пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с препаратом Копегус, соответственно. Применение пегинтерферона альфа-2а ассоциировалось со снижением абсолютного количества CD4+ клеток, но не с процентным снижением CD4+ клеток. Снижение количества CD4+ клеток вернулось к исходным значениям в ходе периода последующего наблюдения. Использование пегинтерферона альфа-2а не оказывало значимого отрицательного воздействия на контроль ВИЧ вирусемии в ходе лечения или последующего наблюдения.

В Таблице 13 представлены данные о неблагоприятных побочных эффектах, возникающих у > 10%) у пациентов с ВИЧ и ВИЧ-HCV ко-инфекцией, которые принимали различные комбинации пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус. Неблагоприятные явления, регистрируемые у пациентов, которые принимали рибавирин в комбинации с альфа-интерфероном, в значительной степени похожи на те, что наблюдаются при применении препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.

Таблица 13. Нежелательные реакции (частота ≥10%)

HCV ВИЧ-HCV HCV Пегинтерферон альфа-2b NR* Копегус 800 мг и пегинтерферон альфа 2-а 180 мкг (NV15492) 24 недели N=207 Копегус 1000 или 1200 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг (NV15801+ NV15942) 48 недель N=887 Копегус 800 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг (NR15961) 48 недель N = 288 Копегус 1000 или 1200 мг + Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг (MV17150) 72 недели N=156 Система органов % % % % Нарушения метаболизма и питания Анорексия 20% 27% 23% 15% Снижение веса 2% 7% 16% 9% Психиатрические расстройства Бессонница 30% 32% 19% 29% Раздражительность 28% 24% 15% 17% Депрессия 17% 21% 22% 16% Нарушение внимания 8% 10% 2% 5% Расстройства нервной системы Головные боли 48% 47% 35% 32% Головокружение 13% 15% 7% 10% Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: ДиспноэКашель

11%17% Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта ТошнотаДиареяБоль в животе 29%15%9% 28%14%10% 24%16%7% 24%13%9% Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция 25% 24% 10% 18% Зуд 25% 21% 5% 22% Дерматит 15% 16% 1% 1% Сухость кожи 13% 12% 4% 17% Нарушения со стороны мышечной,соединительнотканной систем и костей Миалгия 42% 38% 32% 22% Артралгия 20% 22% 16% 15% Нарушения общего характера и реакции в месте введения Усталость 45% 49% 40% 36% Гипертермия 37% 39% 41% 20% Озноб 30% 25% 16% 12% Реакции в месте инъекции 28% 21% 10% 12% Астения 18% 15% 26% 30% Боль 9% 10% 6% 6%

NR* - пациенты, не ответившие на лечение

Следующие нежелательные эффекты регистрировались с частотой > 1% , но < 10% у пациентов с HCV и HCV/ВИЧ, которые принимали комбинацию Пегасис/Копегус или Пегасис в виде монотерапии:

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎