Безопасность и качество лекарственных средств для животных

Цель изучения эффективности лекарственных средств — получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения лекарственных средств в условиях хозяйств, клиник, лабораторий.

Оценку эффективности лекарственных средств проводят организации — разработчики лекарственных средств и/или организации — производители лекарственных средств с участием ветеринарных специалистов хозяйств, клиник, лабораторий. Для организации и проведения исследований могут привлекаться исследовательские организации, имеющие необходимую материально-техническую базу, квалифицированных специалистов и проводящие оценку эффективности лекарственных средств в соответствии с техническим регламентом.

Требования к безопасности и качеству товаров устанавливаются на этапах их проектирования и разработки и обеспечиваются соответствующими материально-техническим снабжением, разработкой и организацией производства, рабочим и окончательным контролем, правильным хранением и своевременной реализацией. Перед отпуском потребителю требования к качеству оцениваются по нормам, регламентируемым стандартами или ТУ, или в соответствии с запросами потребителей. В нормативных документах устанавливаются требования к свойствам и показателям, обусловливающим качество. Различают безопасность потребления и экологическую безопасность.

Безопасность потребления определяется отсутствием следующих вредных факторов: травматического воздействия на организм (механического, теплового, химического и др.); выделения вредных для организма веществ, в том числе токсических, аллергических, канцерогенных, мутагенных и т. п.; специфических побочных эффектов и противопоказаний, связанных с особенностями свойств конкретных лекарств; лекарственной зависимости, синдрома отмены лекарственного средства.

Под безопасностью ветеринарных препаратов понимается состояние обоснованной уверенности, что они безопасны при обычных условиях использования, не являются вредными, не представляют опасности для здоровья и продуктивности нынешних и будущих поколений животных и не влияют на окружающую среду.

Вопросы экологической безопасности ветеринарных препаратов рассматриваются при их изготовлении, транспортировании, хранении, переработке, потреблении и утилизации.

Безопасность потребления и экологическая безопасность обязательны для утверждения образца товара к производству и определения возможности его функционирования в системе «живой организм — товар — среда».

Качество товаров — одна из его основополагающих характеристик, решительным образом влияющая на выбор потребителя и формирование конкурентоспособности. Это обусловлено сущностью категории качества.

Качество — совокупность характеристик объекта, относящихся к его способности удовлетворять установленные и предполагаемые потребности.

Обычно потребности выражаются через определенные характеристики на основе установленных критериев, которые формулируются в виде требований к качеству.

Требования к качеству — выражение определенных потребностей или их перевод в набор количественно или качественно установленных требований к характеристикам объекта, чтобы дать возможность их реализации и проверки.

Управление качеством товаров — установление, обеспечение и поддержание необходимого уровня качества ветеринарных препаратов при их разработке, производстве, транспортировании, хранении и потреблении. Достижение необходимого уровня качества осуществляется путем контроля качества и целенаправленного воздействия на условия и факторы, влияющие на потребительские свойства товара. В настоящее время в нашей стране разрабатываются и внедряются заводские, отраслевые и территориальные комплексные системы управления качеством продукции.

Стандартизация — основа управления качеством продукции. Управление качеством ветеринарных препаратов осуществляется на основе международных стандартов серии ИСО 9000 и серии GxP.

Комплексная система управления качеством продукции (КСКП) базируется на стандартах предприятий, которые разрабатываются в соответствии с государственными и отраслевыми стандартами, учитывают специфику предприятия и привязаны к конкретным условиям. Стандарты предприятий строго регламентируют проведение всех организационных, технических и экономических мероприятий по повышению качества продукции.

Комплексность системы проявляется и в том, что она позволяет управлять качеством продукции на стадиях разработки, производства, реализации и потребления.

Сама КСКП разработана в медицинской промышленности. Ее цель состоит в создании высокого уровня качества продукции при минимальных затратах. В фармацевтической промышленности достичь этого можно внедрением международных требований GxP и разработкой новых отечественных препаратов, отвечающих требованиям лучших зарубежных образцов, а также обновлением ассортимента, если снять с производства устаревшую продукцию и внедрить новейшие достижения науки и техники.

Показатель качества — количественное и качественное выражение свойств продукции (или товара). Каждый показатель имеет наименование и значение. Наименование показателя служит качественной характеристикой товара. Значение показателя является результатом количественного и качественного измерения (объема, дозировки). Значение показателя применяется для установления соответствия или несоответствия определенным требованиям или для констатации результатов измерений.

Показатели качества по наименованиям делятся на группы в зависимости от характеризуемых свойств (единичные или комплексные) или от назначения (базовые и определяющие).

Единичные показатели предназначены для выражения простых свойств товаров (цвет, форма, запах, консистенция, кислотность).

Комплексные показатели предназначены для выражения сложных свойств товаров. Так, эффективность вакцин является комплексным показателем, включающим длительность иммунитета, вырабатываемого с помощью вакцины, специфичность, безвредность, реактогенность и др.

Базовые показатели приняты за основу при сравнительной характеристике показателей качества. Примером базового показателя может служить стандарт мутности бульона для определения количества микроорганизмов в живых вакцинах.

Как базовые могут быть использованы показатели образцов аналогичной продукции, отражающие передовые научно-технические достижения.

Определяющие показатели имеют решающее значение при оценке товаров. К ним в товароведении относятся органолептические показатели — внешний вид, цвет, вкус, запах, а также форма и агрегатное состояние лекарственных препаратов.

Свойство — объективная особенность продукции (или товара), проявляющаяся при ее создании, оценке, хранении и потреблении. Свойства продукции могут быть простыми и сложными.

Простое свойство характеризуется одной особенностью, например запахом, цветом, кислотностью и др.

Сложное свойство — комплекс особенностей, проявляющихся в совокупности. Примером сложного свойства могут служить биопрепараты, включающие целый комплекс свойств — консистенцию (жидкую, сухую), депо, стерильность, активность, безопасность и др.

Выбраковка фармацевтических товаров для животных, не отвечающих требованиям качества и безопасности, является важной задачей ветеринарного персонала. Особое место занимает брак, выявляемый у лекарственных средств контрольно-аналитическими лабораториями. Чаще всего лекарственные средства бракуют по несоответствию таких показателей, как срок годности, целостность упаковки, количественное содержание, описание, подлинность, микробиологическая чистота, механические включения, маркировка, посторонние примеси (осадок), цветность и прозрачность лекарственных жидкостей, однородность, адсорбционная способность, pH.

Среди лекарственных форм на первом месте по количеству рекламаций стоят таблетки, драже, капсулы и гранулы. На втором месте находятся лекарственные формы для инъекций и инфузий. Затем идут мази, пасты, линименты, суппозитории и др.

Наиболее частыми причинами рекламаций являются диспропорция числа производителей, поставщиков лекарственных средств и контрольных возможностей соответствующих служб, большое количество регистрируемых ЛC, недостатки в организации производства, несоблюдение технологии производства и санитарного режима.

Эффективность, качество и безопасность лекарственных средств напрямую зависят от таких факторов, как качество исходного сырья (субстанции), условий производства, хранения, транспортирования, реализации, потребления и утилизации. Состав и свойства субстанций, в свою очередь, определяются его происхождением (минерального, растительного, животного, биотического, синтетического).

Качественные и количественные характеристики товаров формируются на стадиях технологического цикла. Эффективность, отсутствие вредных факторов и стабильность ЛС обеспечиваются прежде всего соблюдением требований стандартов и регламентов на предтоварной стадии их производства, а также аналитическим контролем научной разработки и производства таких средств.

Стандартизация в производстве лекарственных препаратов позволяет гарантировать потребителю стабильность свойств, качество и безопасность лекарственных средств и безопасность для участников производства и окружающей среды. Стандартизация включает разработку производственных регламентов, объединенных общим понятием «технологические регламенты производства». Такие регламенты относятся к виду специальных.

Технологический регламент производства — нормативный документ, устанавливающий методы производства, технологические нормативы, технические средства, условия и порядок проведения технологического процесса в производстве фармацевтической продукции, обеспечивающий получение лекарственного средства с показателями качества, отвечающими требованиям фармакопейной статьи предприятия (техническим условиям), а также устанавливающий безопасность ведения работ и достижение оптимальных технико-экономических показателей конкретного производства.

Регламент производства лекарственного средства используют в качестве основного технологического документа при:

отработке технологии в процессе разработки и постановки новых лекарственных средств на производство;

проведении технологических процессов и серийном производстве;

разработке технологических инструкций;

составлении производственных инструкций по требованиям безопасности, промышленной санитарии и противопожарным мероприятиям;

разработке и осуществлении мероприятий по утилизации отходов производства, обезвреживанию и очистке промышленных стоков и выбросов в атмосферу;

установлении технико-экономических нормативов, в том числе норм расхода сырья и материалов;

составлении исходных данных для проектирования промышленного производства.

Технологический регламент подразделяется на следующие категории:

лабораторный регламент (ЛР);

опытно-промышленный регламент (ОПР);

пусковой (временный) регламент (ПУР);

промышленный регламент (ПР).

Лабораторный регламент — технологический документ, которым завершаются научные исследования в лабораторных условиях при разработке метода производства новых лекарственных средств. Лабораторный регламент используется при проектировании и эксплуатации опытно-промышленной установки, создаваемой для отработки новой технологии производства лекарственного средства и наработки нового вещества для клинических испытаний.

Опытно-промышленный регламент — технологический документ, которым завершается отработка новой технологии производства лекарственного средства на опытно-промышленной установке. Он используется для изготовления и испытания опытных образцов (партий) новых лекарственных средств в полупроизводственных условиях, отработки качественных показателей нового лекарственного средства, вводимых в нормативную документацию (ФСП, технические условия) и при составлении данных для проектирования промышленного производства новой продукции. При выпуске небольших партий нового лекарственного средства (от нескольких сотен граммов до 1 кг в год) и сохранении этого количества в течение длительного периода допускается работа на основе ОПР с пересмотром документа каждые три года.

Пусковой (временный) регламент — технологический документ, на основании которого осуществляют ввод в эксплуатацию и освоение вновь созданного промышленного производства лекарственного средства. Его составляют на основе опытно-промышленного регламента и проектной документации на производство этой продукции, а также на основе действующих производств, в технологию которых вносятся принципиальные изменения. Срок действия пускового (временного) регламента в производстве — до трех лет.

В случае производства нового лекарственного средства по имеющейся на предприятии технологической схеме разработка регламента может быть осуществлена на основании лабораторного регламента.

Промышленный регламент — технологический документ действующего серийного производства лекарственного средства. Промышленный регламент составляют на основе пускового (временного) регламента после внесения в него изменений и дополнений, принятых при освоении производства. Исключение составляют регламенты, разработанные на производство лекарственных средств одного наименования разных дозировок (не более трех), выпускаемых по одному стандарту на однотипном оборудовании, а также регламенты на упаковку готовых лекарственных средств и производство фасованного лекарственного растительного сырья (трава, цветки, корни и т. п.) (не более трех).

Допускается составление промышленного регламента с включением нескольких технологических линий однотипного оборудования при простых технологических процессах производства одного вида продукции, выпускаемого по одной технологической схеме. В этом случае на каждый препарат должны разрабатываться отдельные технологические инструкции.

Серийный выпуск товарной продукции осуществляется на основе пускового (временного) и промышленного регламентов. Продукция, нарабатываемая в процессе отработки данных регламентов, может быть реализована в установленном порядке при соответствии ее требованиям утвержденной нормативной документации на эту продукцию.

Выполнение требований технологического регламента должно обеспечивать заданное качество выпускаемой продукции, оптимальный технологический режим, рациональное использование материальных, топливно-энергетических и трудовых ресурсов, правильную эксплуатацию и сохранность оборудования, исключение возможности возникновения аварий и загрязнения окружающей среды, безопасность ведения производственного процесса.

Качество готового продукта во многом определяется качеством исходного сырья. У производителя лекарственных средств требования к исходным материалам синтетических фармацевтических производств устанавливаются технологическим регламентом, конечной категорией которого является промышленный регламент. Стандартом для этих целей служит ОСТ 64-02-003—2002 «Продукция медицинской промышленности». Требования, регламентирующие качество сырья, материалов и полупродуктов, применяемых в производстве лекарственных средств, заносятся в промышленный регламент в раздел «Показатели, обязательные для проверки» и содержат следующие данные: описание, растворимость, подлинность (основного и вспомогательного сырья), прозрачность раствора, удельное оптическое вращение, светопоглощающие примеси, pH растворов, вода, сульфатная зола и тяжелые металлы, остаточные растворители, посторонние примеси, триэтиламин, микробиологическая чистота, токсичность, количественное содержание.

Описание — устанавливаются показатели внешнего вида лекарственного средства (физическое состояние, цвет, запах), возможные изменения при хранении на воздухе, на свету (указание на гигроскопичность, отношение к действию света и воздуха). Для лекарственных средств ядовитых и сильнодействующих запах не указывается.

Растворимость — указываются показатели растворимости в воде, 95%-ном растворе спирта, хлороформе и эфире (в случае, если субстанция в эфире практически нерастворима, его из перечня растворителей исключают). При необходимости указывают другие растворители. В тех случаях, когда установлена точная растворимость лекарственного средства, приводится соотношение массы растворенного вещества и объема растворителя.

Подлинность — указываются характеристики ультрафиолетового и инфракрасного спектров поглощения и при необходимости наиболее специфичные для данного препарата две-три реакции.

Прозрачность раствора — проводится для определения концентрации.

Удельное оптическое вращение — указывается верхний и нижний предел этого показателя.

Светопоглощающие примеси — указывается верхний и нижний предел удельного показателя поглощения.

Показатель pH растворов — при установлении пределов кислотности или щелочности растворов с помощью индикаторов пользуются растворами кислот или щелочей концентрацией от 0,001 М до 0 М; pH определяют потенциометрически.

Вода — потери воды в массе при сушке определяются методом К. Фишера. Указываются навеска препарата, условия сушки и нормы потери в массе при высушивании, методика определения конца титрования по К. Фишеру и содержание влаги.

Сульфатная зола и тяжелые металлы — указываются допустимые пределы этих примесей, связанные с технологией производства, навеска препарата и допустимые пределы примесей сульфатной золы и тяжелых металлов. Показателями чистоты являются хлориды и сульфаты.

Остаточные растворители — должны быть указаны эталоны цветности, нормирующие допустимое количество органических примесей или хроматографические методы. Контроль остаточных количеств растворителей вводится в случае использования органического растворителя на последней стадии получения лекарственного средства.

Посторонние примеси — приводится методика обнаружения и допустимые нормы содержания соединений технологического характера или образовавшиеся в процессе хранения. При использовании для этих целей хроматографических методов следует указывать вид сорбента, состав фаз, количество хроматографируемого испытуемого вещества, количество стандартного образца (свидетеля), время хроматографирования, реактив, применяемый для проявления, а также другие условия, определяющие процесс хроматографии.

Триэтиламин — указываются тест-дозы, способы введения и срок наблюдения для испытуемых лекарственных средств.

Микробиологическая чистота — описывается метод определения микроорганизмов и их допустимые пределы.

Токсичность — указываются тест-дозы, способы введения и срок наблюдения для испытуемых лекарственных средств.

Количественное содержание — дается описание метода количественного определения основного вещества, содержащегося в препарате, а также процентное содержание основного вещества или активность в единицах действия в миллиграмме (ЕД/мг) при пересчете в активное вещество.

На промежуточные продукты, являющиеся в данном производстве (цехе) конечной продукцией, а также в случае применения одного промежуточного продукта для нескольких производств (например, циануксусный эфир в производстве витаминов, производство воды для инъекций, чистого воздуха и т. п.) составляются, по усмотрению изготовителя, самостоятельные (отдельные) промышленные регламенты. Во избежание возможных ошибок в процессе промышленного производства лекарственных средств не допускается составление и утверждение групповых регламентов даже в производстве с простыми технологическими процессами и однотипным оборудованием (таблетирование, ампулирование, изготовление мазей, капсул, настоек и т. п.).

Аналитический контроль при производстве синтетических лекарственных средств. Создание высокоэффективных и безопасных синтетических лекарственных средств, отвечающих требованиям стандартов, требует комплексного решения проблем на этапах поиска оптимальных методов синтеза фармакологически активных веществ, исследования их физико-химических и химических свойств, изучения биологической активности и токсичности, разработки технологии и организации производства готовой продукции. На всех этих этапах необходимо проведение аналитического контроля с применением надежных методов исследования и анализа (Е. В. Дегтерев, 2002).

Создание и производство синтетических лекарственных средств осуществляются в три этапа.

Научно-исследовательский этап включает: поиск схемы синтеза, наработку лабораторных образцов, биологические испытания, составление лабораторной прописи, уточнение и оптимизацию схемы синтеза, предварительную оценку показателей качества.

Производственный этап включает: создание лабораторного и опытно-промышленных регламентов, разработку нормативной документации (фармакопейные статьи, фармакопейные статьи предприятия).

Методы анализа: микроанализ, масс-спектрометрия, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), инфракрасная (ИК) и ультрафиолетовая (УФ) спектрометрии, фотометрия (высокоэффективная газожидкостная хроматография — ВЭЖХ), газовая хроматография, тонкослойная хроматография, полярография, титриметрия, гравиметрия, биологические методы и др.

На первом этапе химико-фармацевтического исследования используется полный набор аналитических методов для получения максимальной информации о превращениях исходного продукта в целевой продукт. Итоговым документом научно-исследовательского этапа создания лекарственных средств является лабораторная пропись, содержащая исходные данные для составления технологических регламентов по сырью, описание всех стадий процесса получения конечного продукта и условий их проведения, показатели его качества, характеристики полупродуктов и др.

На производственных этапах (материально-техническое снабжение, приемочный контроль сырья, производство продукции, окончательный контроль готовой продукции) на основе полученной научно-исследовательской информации разрабатываются конкретные оптимальные методики аналитического контроля производства и показателей качества лекарственных средств.

При разработке научно обоснованных аналитических методик применительно к конкретным анализируемым объектам (состав, назначение и применение) руководствуются известными критериями выбора подходящего аналитического метода. Основные из них: информативность, специфичность, чувствительность, воспроизводимость и правильность, оперативность, экономичность.

На научно-исследовательском этапе (проектирование и разработка продукции) поиска и изучения фармакологически активных соединений, где для получения достоверной информации от методик требуется высокая чувствительность и специфичность, используются элементный микроанализ, ЯМР-спектроскопия, ИК-и УФ-спектрометрия, масс-спектрометрия, методы разделения, в частности хроматографические, микробиологические, ферментативные, а также классические методы аналитической химии (титриметрические, гравиметрические, биологические и др.).

Если объектом исследования является новое лекарственное средство, то его фармакологическое действие изучают в ходе доклинических испытаний. Если объект — воспроизводимое лекарственное средство (дженерик), то его испытывают на биодоступность и биоэквивалентность, проводя фармакокинетические исследования с применением физико-химических методов (ЯМР, масс-спектрометрия, хромато-масс-спектрометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография), а также иммунологических и микробиологических методов, отвечающих требованиям специфичности, воспроизводимости и правильности.

В настоящее время происходит смещение акцента с анализа готовой продукции на аналитический контроль производства, т. е. качество должно быть заложено в продукт и контролироваться в процессе производства. Это означает, что аналитический контроль производства лекарственных средств должен проводиться в полном соответствии с действующей нормативной документацией: ТУ, ГОСТами на сырье и материалы, разделами технологических регламентов «Контроль производства», стандартами предприятия на полупродукты, производственными инструкциями, фармакопейными статьями и др.

Изучение позиции аналитического контроля в процессе управления технологическими процессами позволило определить взаимосвязь между отдельными его функциями в общей системе производства и при разработке технической документации.

Производственные этапы отражаются в последовательно разрабатываемых регламентах (лабораторном, опытно-промышленном и промышленном), подход к составлению которых в части аналитического контроля базируется на общих требованиях к технической документации.

Вместе с тем общие рекомендации не могут детализировать конкретные требования к аналитическому контролю, поскольку многообразие технологий производства лекарственных средств, большая номенклатура химических соединений, участвующих в синтезе, создают высокую степень вариации различных смесей, требующих определения их состава. По этой причине возникает необходимость в многочисленных нестандартных методиках анализа, основанных на различных физико-химических и химических методах.

Целесообразно систематизировать задачи аналитического контроля по этапам создания лекарственных средств. Такая систематизация может быть проведена по принципу, на основании которого направление разработки схемы аналитического контроля подчиняется требованиям технологических регламентов для каждого этапа создания лекарственного средства. Иногда используется также принцип преемственности разрабатываемых методик анализа при переходе от лабораторного регламента к опытно-промышленному, когда методики, принятые в лабораторном регламенте, трансформируются в опытно-промышленном регламенте и получают окончательную редакцию и характеристики в промышленном регламенте.

На основании исходных данных лабораторной прописи для составления лабораторного регламента проводятся исследования по окончательному выбору схемы синтеза лекарственного вещества. При этом подбираются также методы анализа, позволяющие по ходу процесса исследовать химические превращения и устанавливать структуры побочных и промежуточных продуктов на всех стадиях синтеза. Предпочтение отдается универсальным методам анализа, обеспечивающим наибольшую информативность: ЯМР, хромато-масс-спектрометрия, ИК- и УФ-спектрометрия, тонкослойная хроматография, ВЭЖХ, полярография и др. Разработка процедуры проводится в следующем порядке:

1. Подготовка исходного сырья.

2. Изучение требований к составу исходного сырья.

3. Качественный и количественный анализ примесей.

4. Предварительная методика.

5. Статистическая обработка.

6. Межлабораторная аттестация.

7. Получение полупродуктов.

8. Изучение механизма и кинетики реакций.

9. Структурный анализ промежуточных и побочных соединений.

10. Предварительная разработка контрольных точек по стадиям процесса.

11. Научный отчет с предложениями по контрольным точкам не аттестуется.

12. Выделение и очистка полупродуктов.

13. Изучение требований к составу полупродуктов.

14. Определение содержания основного вещества и примесей.

15. Лабораторная аттестация.

16. Регенерация растворителей.

17. Выбор способов регенерации.

18. Анализ растворителей.

19. Выделение конечного продукта.

20. Выбор способов очистки от примесей.

21. Определение содержания основного вещества и отдельных примесей.

22. Предварительные методики для разработки нормативной документации.

23. Статистическая обработка.

24. Межлабораторная аттестация.

Такой подход обусловлен тем, что на данном этапе разработки регламента рассматриваются различные варианты сырья и полупродуктов, оптимизируются (в масштабах лабораторного регламента) технологические параметры (температура, продолжительность реакции, pH и т. п.), определяется максимальное число контрольных точек, исследуется влияние природы и количества примесей на последующие процессы и определяется требуемая степень очистки полупродуктов, а иногда и исходного сырья.

Применительно к химическому синтезу лекарственных веществ принята обобщающая схема разработки аналитического контроля для лабораторного регламента.

Как следует из приведенной схемы, разработка процедуры аналитического контроля для лабораторного регламента методологически сочетается с исследованиями технологических процессов, реализуемых на лабораторном оборудовании. Определение технологических параметров процессов синтеза в этом случае осуществляется также с помощью лабораторных приборов, имеющих широкий диапазон измерений. Поскольку на заключительном этапе разработки лабораторного регламента формируются основы технологических стадий производства, методики постадийного контроля разрабатываются с учетом перехода к опытно-промышленному регламенту.

Параметры технологических процессов, записанные в лабораторном регламенте, проверяются на пилотной установке. При этом с применением методик анализа, заложенных в лабораторный регламент, уточняется состав реакционных смесей, требующий контроля, устанавливаются более узкие диапазоны измеряемых концентраций, определяются окончательные контрольные точки и периодичность анализов. На основе полученных результатов предварительно разработанные методики адаптируются к условиям опытно-промышленного производства. При отработке технологии в этом масштабе используется в основном оборудование и контрольно-измерительные приборы промышленного исполнения (pH-датчики, расходомеры, термометры, термисторы и т. д.).

Необходимым переходом от лабораторного регламента к опытно-промышленному является определение условий управления и стабилизации технологических процессов по величинам отклонений результатов анализа от нормативных значений. На практике технологу достаточно знать величину отклонения содержания ключевого компонента или какого-либо параметра процесса от норматива без излишней информации о полном составе реакционной смеси.

Для аналитического контроля на опытно-промышленном этапе производства целесообразно использовать простые, но надежные и производительные экспрессные методики анализа. Такие методики разрабатываются на основе неселективных методов (полярографии, рефрактометрии, кондуктометрии, редокс- и потенциометрии и т. п.), и они могут быть с успехом использованы для автоматического контроля и управления непрерывными и периодическими процессами. Очевидно, что исходные данные для создания экспрессных методик могут быть получены с помощью лабораторных методик, позволяющих находить зависимости состава реакционных смесей от физико-химических характеристик.

При выборе подходящего метода для аналитического контроля синтеза лекарственных веществ часто возникает проблема, присущая практике количественного определения многих целевых продуктов. Она связана с тем, что многие известные методики, особенно количественные, удовлетворяющие a priori основным требованиям, предъявляемым к аналитическому контролю, разработаны с использованием индивидуальных веществ без учета влияния примесей, всегда присутствующих в реакционных массах в широком интервале концентраций. Поэтому экспрессные и достаточно точные методы титриметрического анализа, прямые фотометрические методы далеко не всегда удается применить для определения содержания целевого продукта в реакционных массах и технических продуктах, а также в отходах производства.

Исключением могут быть случаи, когда, во-первых, удается найти специфическую реакцию (например, цветную или ферментативную) на целевой продукт; во-вторых, можно подобрать реагенты, маскирующие или исключающие влияние сопутствующих веществ, мешающих прямому определению целевого продукта; в-третьих, удается найти отличительное свойство определяемого продукта или такой параметр процесса, который не зависит от химического состава анализируемой пробы (чаще всего это физический или физико-химический параметр, например, редокс-потенциал). Заслуживает внимания кондуктометрический метод автоматического контроля в химико-фармацевтических производствах на стадиях приготовления растворов электролитов заданной концентрации, процессов разделения водно-органических слоев при экстракции и т. п.

Зарубежные фирмы выпускают целые комплексы и линии для анализа лекарственных препаратов по проточно-инжекционной схеме в производственных условиях. В основном это установки, снабженные фотометрическими, электрохимическими и хемилюминесцентными детекторами. Например, парацетамол (N-ацетил-n-аминофенол) количественно определяют в двухканальной проточно-инжекционной схеме со спектрофотометрическим детектированием; производительность аналитической системы 26 проб в час.

Достоинства проточно-инжекционного анализа очевидны: высокая производительность, автоматизация стадий пробоподготовки и измерения аналитического сигнала, легко осуществляемый переход от одного типа анализа к другому, возможность эффективного использования для контроля качества очистки жидких отходов производства, широкое применение в клиническом и фармацевтическом анализе.

Требованиям информативности, экспрессности и достоверности к постадийному аналитическому контролю более других отвечают методы анализа с предварительным разделением, прежде всего это различные варианты хроматографии. В настоящее время они чаще других включаются в технологические регламенты, фармакопейные статьи и другую нормативную документацию.

Из хроматографических методов наиболее доступным, получившим наибольшее распространение в контроле лекарственных средств, является тонкослойная хроматография. Метод не требует сложного аппаратурного оформления, какой-либо специальной подготовки персонала, относительно дешевый. Тонкослойная хроматография доступна и эффективна в тех случаях, когда возможности применения других хроматографических методов ограничиваются свойствами анализируемых объектов, например термолабильностью или малой летучестью соединений, присутствием большого количества мешающих анализу смол, солей, пигментов и т. п.

Метод предпочтителен для контроля за ходом процессов, протекающих в агрессивных средах, например реакции нитрования в производстве левомицетина, некоторых нитрофурановых препаратов. Широкое использование тонкослойной хроматографии обеспечено промышленным выпуском стандартных пластинок с закрепленным слоем сорбента (силикагеля, оксида алюминия, целлюлозы и т. п.). Наиболее распространены в аналитической практике силикагелевые пластинки зарубежного производства, а также отечественные пластинки «Сорбфил» производства ПКБ «Пластмаш» (г. Краснодар) и «Ленхром» (г. Санкт-Петербург).

Большая часть методик предписывает визуальную полуколичественную оценку путем сравнения пятен веществ с пятнами «стандартов свидетелей» по их размеру и интенсивности окраски, поглощения или флуоресценции пятен в УФ-свете. Гибридные методы, в частности хроматоспектрофотометрия и особенно хрома-тоденситометрия, позволяют проводить количественный анализ в производстве ряда лекарственных препаратов.

Кроме функции аналитического слежения за ходом технологического процесса метод тонкослойной хроматографии выполняет и другие аналитические задачи, а именно: он широко применяется для контроля полупродуктов, количественного определения примесей в технических продуктах и готовой продукции, а также для анализа состава маточников, кубовых остатков и других отходов в химико-фармацевтических производствах.

Все вопросы по аналитическому контролю окончательно отрабатываются на этапе составления опытно-промышленного регламента, так что при переходе к следующему производственному этапу уже имеется скорректированный промышленный регламент. Он устанавливает частоту анализов, методики, исполнителя и т. д., т. е. все нормы, которые предусмотрены ОСТом на составление технологических регламентов по разделу «Контроль производства».

Для надежного осуществления постадийного производственного аналитического контроля должны быть обеспечены следующие основные требования и условия:

правильный (оптимальный) выбор аналитического метода; обучение персонала аналитической службы;

снабжение необходимыми аттестованными и прошедшими поверку приборами определенного класса точности, обеспечение их оперативным и квалифицированным обслуживанием;

снабжение реактивами определенной квалификации чистоты, лабораторной посудой и т. д.

На практике нередки случаи нарушения «работы» аналитического контроля, даже если перечисленные требования выполняются. Причинами могут быть: использование нестандартного сырья; нарушения технологической дисциплины (на практике вероятность таких нарушений возрастает с увеличением числа технологических стадий производства); несовершенство или несоответствие технологическому регламенту оборудования, используемого в технологическом процессе; проведение процессов по совмещенным технологическим схемам, что характерно для производств, имеющих большую номенклатуру лекарственных препаратов.

Очевидно, все это причины организационного характера, и они безусловно оказывают существенное влияние на качественные и количественные показатели деятельности промышленного предприятия, на экономику производства.

Для решения возникающих проблем в аналитическом контроле промышленным регламентом предусматриваются «резервные» методики, разработанные на этапе лабораторного регламента. Эти методики приводятся в разделе «Контроль производства» с пометкой «по требованию». Такие анализы проводятся эпизодически, и они требуют большой затраты труда. Здесь важно подчеркнуть, что методики всех технологических регламентов должны сопровождаться подробными пояснительными записками, способствующими быстрому решению возникающих проблем.

Таким образом, в соответствии с разделением функций аналитического контроля, предписываемых технологическими регламентами для последовательных производственных этапов, можно выделить следующие аналитические методики:

лабораторные — содержат экспериментальный материал, обосновывающий выбор метода анализа, характеристики и области применения методик при исследованиях;

опытно-промышленные — преобразованные из лабораторных методик применительно к условиям производственного аналитического контроля с учетом используемых приборов, экспрессности и способов выражения результатов;

промышленные — использующие стандартную серийную аппаратуру, приборы, стандартные реактивы и обеспечивающие минимально необходимую информацию для управления технологическими процессами.

Метрологическое обеспечение контроля качества синтетических лекарственных средств. Необходимость метрологического обеспечения измерений в контроле качества лекарственных средств не вызывает сомнений. Совершенствование аналитических методик и повышение точности измерений способствует стабилизации технологических процессов и улучшению качества выпускаемой продукции. Для аналитического контроля метрологическое обеспечение выражается в аттестации разрабатываемых и применяемых методик анализа. По общепринятым и узаконенным требованиям аттестации подлежат все методики анализа по весьма обширной и трудоемкой программе. Из изложенного следует, что к методикам анализа, соответствующим отдельным этапам технологического регламента, предъявляются различные требования, определяющие степень метрологического обеспечения.

На стадии разработки лабораторного регламента полная аттестация методик постадийного аналитического контроля нецелесообразна и, более того, невозможна по следующим причинам: лабораторный анализ смесей (реакционных масс, некоторых промежуточных продуктов) показывает широкую вариабельность, зачастую непредсказуемую, их состава;

практически невозможно (и экономически нецелесообразно) составлять и характеризовать стандартные смеси для аттестации;

при анализе полупродуктов, реакционных масс величины погрешностей в пределах схемы синтеза не имеют принципиального значения, так как они нивелируются аналогичными погрешностями других (последующих) стадий и не влияют на выход целевого продукта (в расчете на исходное сырье).

Полной аттестации подлежат только те методики, по результатам выполнения которых проводятся технико-экономические расчеты всего производства, и методики, которые должны удовлетворять общим требованиям к выходной нормативной документации (фармакопейные статьи, ГОСТ и т. п.). На уровне лабораторного регламента рекомендуется проводить начальную аттестацию методик анализа исходного сырья и целевой продукции.

При подготовке опытно-промышленного регламента методики анализа промежуточных продуктов, отдельных реакционных смесей частично аттестуются по стандартным смесям (образцам), предоставляемым разработчиками технологии, и затем вносятся в технологический регламент для утверждения. На этом же этапе проводится аттестация методик на сырье, конечный продукт, стандартные смеси и регистрируемые отходы. На основании этих методик составляются и утверждаются стандарты предприятия и отдельные производственные рабочие инструкции.

Как следует из приведенной общей схемы аналитического контроля, в любом технологическом регламенте предусматривается регенерация отходов, которые могут возвращаться в рецикл. В основном это касается растворителей, которые после регенерации должны подвергаться аналитическому контролю по аттестованным методикам и/или в соответствии с требованиями действующей нормативной документации (ТУ, ГОСТ и т. п.).

К регенерируемым твердым отходам в химико-фармацевтической промышленности можно отнести сорбенты и ионообменники промышленных хроматографических колонн (например, в производстве L-аминокислот медицинского и пищевого назначения, пептидов фармакопейной чистоты) и других препаратов, требующих препаративной хроматографической очистки.

Внутризаводской аттестации подлежит ряд аналитических методик, предназначенных для промышленной санитарной службы предприятий, которая, наряду с общими нормативными документами по охране окружающей среды, должна иметь специальные методики для аналитического контроля отходов конкретного производства.

В промышленном регламенте указывается откорректированная погрешность аттестованных методик анализа. Для этого в аттестат на методику вводится значение межзаводской погрешности, которую определяют при испытаниях на воспроизведение методик анализа с использованием стандартных образцов в организациях, производящих, потребляющих и контролирующих данную продукцию.

При значении межзаводской погрешности, превышающей допустимую величину, методика усовершенствуется или разрабатывается вновь. Такой подход к составлению нормативной документации снимает в дальнейшем недоразумения, связанные с характеристикой качества выпускаемой продукции.

Стандартные образцы. Одной из задач прикладной метрологии в химическом анализе является разработка стандартных образцов. В постадийном аналитическом контроле в процессе производства, и особенно в контроле качества готовых лекарственных средств, стандартным образцам придается весьма важное значение. Проблема стандартных образцов возникает уже на начальных этапах разработки лекарственного средства.

По требованию химиков-аналитиков разработчики схемы синтеза предоставляют стандартные образцы соединений, охарактеризованные и идентифицированные химическими, физико-химическими и другими методами, включая методы микроанализа, титриметрию, хроматографию, ЯМР-спектроскопию, УФ-, ИК-спектрометрию, полярографию. Для оценки биологической активности лекарственных субстанций, а также для количественного определения действующего вещества используются биологические и ферментативные методы.

В отдельных случаях требуется стандартизованная смесь соединений, например оптических или структурных изомеров, или искусственно составленные смеси отдельных веществ. Этот вид стандартных образцов не требует строгой аттестации по общим нормативным требованиям.

Особую группу стандартных образцов составляют государственные стандартные образцы (ГСО), которые используются для контроля качества лекарств, как субстанций, так и готовых лекарственных форм. Требования к государственным стандартным образцам для контроля лекарственных средств и порядок их разработки и применения регламентируют нормативные документы: проект общей фармакопейной статьи «Государственные стандартные образцы лекарственных веществ», «Положения о государственных стандартных образцах лекарственных веществ», «Общие рекомендации по разработке, производству и распределению государственных стандартных образцов (ГСО) лекарственных веществ».

В этих документах перечислены все разделы (показатели и нормы качества) фармакопейной статьи на государственные стандартные образцы в зависимости от природы вещества, технологии его получения и области применения ГСО. В них также определены общие подходы к оценке качества самих государственных стандартных образцов, химические и физические методы, используемые для этой оценки.

Например, для установления подлинности ГСО рекомендуются ИК-спектроскопия, ЯМР, масс-спектрометрия и рентгеновская дифракционная кристаллография в сравнении с аналогичным стандартным образцом другой фармакопеи. В случае отсутствия последнего используется комплекс аналитических методов, обычно применяемых для характеристики нового соединения: элементный анализ, кристаллографические исследования, анализ функциональных групп, ИК- и УФ-спектрометрия, ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия.

При оценке чистоты ГСО учитывается его назначение. Используемые в этом случае аналитические методы можно разделить на три группы:

методы, требующие сравнения с внешним стандартом (хроматографические, капиллярный электрофорез);

методы, основанные на измерении термодинамических свойств вещества (дифференциальная сканирующая калориметрия, анализ фазовой растворимости);

другие методы (определение воды и летучих веществ, титриметрия, поляриметрия, определение степени чистоты ГСО по их растворимости и т. д.).

Формирование качества и количества лекарственных препаратов зависит в значительной мере от сырья (субстанции). Субстанции, получаемые из минеральных или синтетических компонентов, обладают в основном более стабильными свойствами и более благополучны по санитарно-эпидемиологическим показателям, чем сырье, получаемое от биологических источников.

Действующие вещества биологического сырья постепенно накапливаются в живых организмах в ходе сложных обменных процессов. На их формирование оказывают огромное влияние состояние окружающей среды, условия жизни, отсутствие болезней. Поэтому биологические предшественники лекарственных средств являются предметом особого внимания ветеринарных специалистов.

Изучением растений, используемых в качестве растительного сырья для производства лекарственных средств, занимается наука фармакогнозия.

Термин происходит от греческих слов pharmakon — лекарство и gnosis — знания. Как наука развивается с середины XIX в.

Лекарственное растительное сырье (ангро) — это высушенные, реже свежеобработанные части лекарственных растений, используемые для получения лекарственных средств.

Биологически активные вещества (БАВ) — это соединения различной химической структуры, содержащиеся в лекарственных растениях и определяющие основной терапевтический эффект.

В лекарственном сырье наряду с действующими веществами содержатся и так называемые сопутствующие вещества, которые также могут обладать фармакологической активностью. Довольно часто сопутствующие вещества влияют на действие БАВ, потенцируя или ингибируя их фармакологический эффект.

Химический состав лекарственных растений. Лекарственные растения — сложные по своему химическому составу организмы. Любое растение представляет собой сложную лабораторию, в которой из углекислого газа, воды и неорганических веществ синтезируется огромное количество различных соединений. Растения являются единственными в природе организмами, способными синтезировать из неорганических веществ органические, необходимые для жизнедеятельности человека и животных. Другие живые организмы этим свойством не обладают.

Растения на 70. 90 % состоят из воды. Вода является основной внутриклеточной и внеклеточной средой, в которой протекают все биохимические процессы. Одновременно она является активным участником этих процессов и одним из источников образования органических веществ. Для лекарственного растительного сырья (J1PC) присутствие воды нежелательно. Она является хорошей средой для развития микроорганизмов, в воде легко проходит гидролиз биологически активных веществ. В связи с этим свежесобранные растения и их части в научной медицине используют очень ограниченно. Согласно Государственному реестру лекарственных средств (1998 г.) в свежем виде используют следующие виды сырья:

1. Аконита джунгарского трава свежая.

2. Алоэ древовидного лист свежий.

3. Алоэ древовидного побег свежий.

4. Аронии черноплодной плод свежий.

5. Безвременника великолепного клубнелуковица свежая.

6. Валерианы корневища с корнями свежие.

7. Желтушника раскидистого трава свежая.

8. Каланхоэ масса зеленая свежая.

9. Копытня европейского лист свежий.

10. Лаконоса (фитолакки) американского корни свежие.

11. Лук репчатый свежий.

12. Мимозы стыдливой лист свежий.

13. Облепихи плод свежий.

14. Омелы белой лист свежий.

15. Очитка большого трава свежая.

16. Переступня (брионии) белого корень свежий.

17. Подорожника блошного трава свежая.

18. Подорожника большого лист свежий.

19. Руты душистой трава свежая.

20. Токсикодендрона лист свежий.

21. Чеснок свежий.

22. Эвкалипта побеги свежие.

23. Эхинацеи пурпурной корневище с корнями свежее.

После заготовки такое сырье сразу же поступает на переработку. Получают из свежего сырья в основном соки или настойки. Большинство видов Л PC после сбора консервируют. Основной способ консервации сырья — сушка. Содержание влаги в воздушно-сухом сырье составляет 8. 16%. Согласно Государственному реестру в высушенном виде используют около 250 видов ЛРС. Растения помимо воды состоят из неорганических и органических веществ.

На долю неорганических (минеральных) веществ приходится от 3 до 25 % массы сухого остатка растений. Минеральные вещества (зола) остаются после сжигания органической части растений. Растения содержат практически все природные элементы, причем концентрация их в растениях близка к содержанию их в почве. Каждый минеральный элемент играет определенную роль в обмене веществ и не может быть заменен другим элементом. Минеральные элементы влияют практически на все физиологические процессы, происходящие в растениях: дыхание, рост, развитие, фотосинтез и т. д.

Неорганические вещества часто содержатся в растениях в виде комплексов с органическими соединениями. Например, кремниевая кислота в траве хвоща полевого находится в связанной с органическими соединениями растворимой форме. Слоевища ламинарии содержат органически связанный йод. Некоторые минеральные вещества непосредственно включены в структуру органических соединений (например, магний входит в состав хлорофилла). По количественному содержанию в растениях различают макро- и микроэлементы.

К макроэлементам относятся металлы — калий (К), кальций (Са), магний (Mg), натрий (Na) и неметаллы — кремний (Si), сера (S), фосфор (Р), хлор (С1). Содержание их не менее 0,01%. Некоторые из макроэлементов участвуют в фармакологическом эффекте лекарственного растительного сырья. Например, кремнеорганические соединения хвоща полевого и горца птичьего в почках и мочевыводящих путях больного образуют защитные коллоиды, которые препятствуют кристаллизации некоторых минеральных компонентов, затрудняют образование мочевых камней.

К микроэлементам относятся железо (Fe), медь (Си), марганец (Мn), кобальт (Со), цинк (Zn), алюминий (Аl), молибден (Мо), хром (Сг), золото (Аu), ртуть (Hg), свинец (Рb), серебро (Ag), йод (J), бор (В) и др. Содержание их незначительное и обычно не превышает 0,001 %.

Отдельные микроэлементы также определяют фармакологическую активность лекарственного растительного сырья. Например:

слоевища ламинарии (бурые водоросли накапливают йод) используют при лечении больных с заболеваниями щитовидной железы;

сфагнум (он концентрирует Ag) применяют для лечения ран;

сырье крапивы, тысячелистника, зайцегуба опьяняющего, богатое Са и Mg, используют при лечении больных с внутренними кровотечениями;

побеги черники, богатые Мn и Аl, применяют при лечении больных сахарным диабетом.

Неорганические вещества растений как лекарственное средство в научной медицине не используются, но применяются в народной медицине.

Основную массу сухого остатка растений составляют органические вещества. Среди них различают вещества первичного синтеза и вещества вторичного синтеза.

Вещества первичного синтеза образуются в процессе ассимиляции, т. е. превращения веществ, поступающих в организм извне, в вещества самого организма (протопласт клеток, запасные вещества и т.д.). К веществам первичного синтеза относят аминокислоты, белки, липиды, углеводы, ферменты, витамины и органические кислоты.

Липиды (жиры), углеводы (полисахариды) и витамины широко используются в медицинской практике. Аминокислоты делят на протеиногенные (входят в состав белков — их около 20) и непротеиногенные (встречаются в растениях в свободном виде — их около 200). Особое место среди аминокислот занимают восемь незаменимых аминокислот (триптофан, фенилаланин, лизин, треонин, валин, лейцин, изолейцин и метионин). Они необходимы для поддержания жизни животных и человека и поступают в их организм только из растений. Белки наряду с липидами и углеводами составляют структуру клеток и тканей растительного организма, участвуют в процессах биосинтеза, являются эффективным энергетическим материалом.

Белки и аминокислоты лекарственных растений оказывают неспецифическое благоприятное действие на больной организм. Они влияют на синтез белков, создают условия для усиленного синтеза иммунных тел, что приводит к повышению защитных сил организма. Улучшенный синтез белков включает также и усиленный синтез ферментов, вследствие чего улучшается обмен веществ. Биогенные амины и аминокислоты играют важную роль в нормализации нервных процессов.

Ферменты занимают особое место среди белков. Роль ферментов в растениях специфична — они являются катализаторами большинства химических реакций. Все ферменты делятся на два класса: однокомпонентные и двухкомпонентные. Однокомпонентные ферменты состоят только из белка, двухкомпонентные — из белка (апофермента) и небелковой части (кофермента). Коферментами могут быть витамины.

Органические кислоты наряду с углеводами и белками являются самыми распространенными веществами в растениях. Они принимают участие в дыхании растений, биосинтезе белков, жиров и других веществ. Органические кислоты относятся к веществам как первичного синтеза (яблочная, уксусная, щавелевая, аскорбиновая), так и вторичного синтеза (урсоловая, олеаноловая).

Органические кислоты являются фармакологически активными веществами и участвуют в суммарном эффекте препаратов и лекарственных форм растений:

салициловая и урсоловая кислоты обладают противовоспалительным действием;

яблочная и янтарная кислоты — доноры энергетических групп, способствуют повышению физической и умственной работоспособности;

аскорбиновая кислота — витамин С.

Вещества вторичного синтеза образуются в растениях в результате диссимиляции. Диссимиляция — процесс распада веществ первичного синтеза до более простых веществ, сопровождающийся выделением энергии. Из этих простых веществ с затратой выделившейся энергии образуются вещества вторичного синтеза. Например, глюкоза (вещество первичного синтеза) распадается до уксусной кислоты, из которой синтезируется мевалоновая кислота и через ряд промежуточных продуктов — все терпены.

К веществам вторичного синтеза относятся терпены, гликозиды, фенольные соединения, алкалоиды. Все они участвуют в обмене веществ и выполняют определенные важные для растений функции. Каждая группа веществ растений не является изолированной и неразрывно связана с другими группами биохимическими процессами. Например:

большая часть фенольных соединений является гликозидами; горечи из класса терпенов являются гликозидами; растительные стероиды по происхождению являются терпенами, в то же время стероидные сапонины и стероидные алкалоиды являются гликозидами;

каротиноиды, производные тетратерпенов, являются витаминами;

моносахариды и олигосахариды входят в состав гликозидов. Вещества первичного синтеза содержат все растения, а вещества вторичного синтеза накапливают растения отдельных видов, родов, семейств.

К лекарственным растениям относят лишь те, которые избирательно накапливают биологически активные вещества с выраженной фармакологической активностью, действующие на организм человека и животных и используемые для заготовки лекарственного растительного сырья, применяемого с лечебными целями.

При применении растений в качестве лекарственных средств на организм животного действует сложный комплекс минеральных веществ и органических соединений первичного и вторичного синтеза. В этом комплексе различают биологически активные вещества и вещества, кажущиеся неактивными.

Биологически активные вещества растений обладают выраженной фармакологической активностью (их еще называют действующими веществами). К БАВ относятся как вещества первичного синтеза (витамины, липиды, углеводы), так и преимущественно вещества вторичного синтеза (эфирные масла, горечи, сердечные гликозиды, сапонины, алкалоиды, кумарины, хромоны, лигнаны, флавоноиды, дубильные вещества и т. д.).

Вещества, кажущиеся неактивными, условно делят на сопутствующие и балластные. Сопутствующие вещества могут быть полезными и вредными (нежелательными). Полезные сопутствующие вещества (витамины, органические кислоты, минеральные вещества, сахара и др.) оказывают благоприятное воздействие на организм. Некоторые из них могут влиять на эффективность проявления фармакотерапевтического действия БАВ. Например: сапонины из листьев наперстянки способствуют растворению и всасыванию сердечных гликозидов, ускоряя их действие;

растворимые или набухающие полисахариды, дубильные вещества способствуют пролонгированию лечебного эффекта БАВ.

Примерами нежелательных сопутствующих веществ могут служить:

производные антранола в свежесобранной коре крушины, обладающие выраженным рвотным действием; смолистые вещества в листьях сенны.