Академик Калвиньш между молекулой и Богом

Год назад Всемирное антидопинговое агентство (WADA) дисквалифицировало звезду тенниса Марию Шарапову за применение препарата «Милдронат», который незадолго до этого был введен в список запрещенных. После этого телефон «отца милдроната» раскалился от звонков информационных агентств, а WADA пригласило Калвиньша для консультаций в Канаду. Академик говорит, что после приведенных им доказательств, что милдронат — никакой не допинг, его собеседники опустили глаза, но из черного списка препарат не вычеркнули.

Однако в тени связанной с этой историей информационной бури остались главные заслуги Калвиньша — его изобретения и сохранение Института органического синтеза. А это было ох как не просто. Ученый с восторгом вспоминает о своем учителе — академике Соломоне Ароновиче Гиллере, который создал в Латвии очень сильную научную базу. Гиллеру удалось не только собрать вокруг себя химиков, занимавшихся разработкой новых лекарственных препаратов, но и создать всю необходимую инфраструктуру.

«Вы можете изобрести новое действующее вещество, но оно никогда не станет лекарством, если вы не пройдете весь цикл, — рассказывает Калвиньш. — Вы должны сперва доказать, что новое соединение эффективно работает при той патологии, на которую оно рассчитано. Потом вы должны проверить безопасность этого вещества на животных, создать все методы анализа, как определить это соединение, его чистоту, что с ним происходит в организме. Ну а дальше обеспечить технологию производства, апробировать его уже полупромышленным способом.

Для этого Гиллер решил создать комплекс, в котором у нас были два экспериментальных завода. Один — по биотехнологиям, в то время, по-моему, чуть ли не единственный во всем Советском Союзе, второй –—по химическим веществам.

Еще одна гениальная идея Соломона Ароновича — что нам надо под рукой иметь большое химическое производство. С его легкой руки была заложена основа Olainfarm и всех заводов, которые там размещались, целый химический городок.

Одна из причин, почему Горбачев и остальные очень сопротивлялись выходу Латвии из Советского Союза, — то, что в Латвии производилось 45% всех действующих веществ для психотропных препаратов. То есть вся психиатрия могла остаться без веществ, если бы Латвия решила не иметь никаких отношений с бывшим СССР».

Вот на все это хозяйство Гиллер и нацелил совсем молодого ученого. «Товарищ Калвиньш, я хочу сделать вас своим заместителем», — сказал он. Так в 1987 году Калвиньш стал замдиректора Института органического синтеза, на его долю выпало создание лекарств и руководство внедрением на экспериментальных заводах.

Потом был развал СССР, оба экспериментальных завода приватизировали. Директором института Калвиньш стал только в 2003 году, 11 лет руководил им, а в 2014-м возглавил Научный совет института.

Пять звезд из пяти

— Никто до конца этого года и не знал, но мы втихаря построили маленький домик, в котором сегодня можем разрабатывать технологии, — продолжает Калвиньш. — Там 60-литровые реакторы и две линии. Почему мы не пошли на большие реакторы и производства? Основная причина в том, что при создании противоопухолевых препаратов — а это направление для меня самое близкое — мы достигли очень высокого уровня эффективности этих лекарств.

Сейчас я загадаю вам маленькую загадку. Какой объем воды нужен, чтобы растворить 500 миллиграммов препарата, чтобы получить концентрацию, которая убивала бы половину раковых клеток в клеточной культуре? Химики есть?

Химиков нет, но есть фантазеры. 500 тонн. 500 тысяч литров, так? Этого мало, 2 миллиона литров нужно. У последней нашей разработка Belinostat, автором молекулы которого являюсь и я, вот такая эффективность. Пары килограммов хватает, чтобы полмира обеспечить. Таким образом, нам уже не нужны очень большие объемы, нам нужны очень сложные и серьезные технологии, это другое.

Сегодня наш институт помаленьку преуспевает. 15 зарубежных компаний — наши клиенты на разработку новых лекарств, новых технологий. Из пятерки самых крупных в мире фирм три — наши заказчики. Я не думаю, что они к нам приходят потому, что им негде найти ученых, которые бы им разрабатывали лекарства. Мы конкурируем на мировом рынке, и эксперты Совета министров Северных стран признали, что наш институт является передовым научным институтом. Он имеет пять звезд из пяти возможных, что означает «лидер в своей сфере в мире».

В своей сфере — это в какой? В сфере публичных институтов. Я не имею в виду такие мировые компании, как Pfizer или Abbott, с ними Институт оргсинтеза тягаться не может. Однако напомню, что наш институт создал за время своего существования, с 1957 года, 19 оригинальных препаратов. Ну и теперь посмотрим на результаты десятки самых крупных компаний в мире за последние 10 лет. Самая эффективная — Pfizer — вывела на рынок десять продуктов, средняя стоимость одного получилась 7,5 миллиарда. Abbott вывела один продукт, а списала на это 13,8 миллиарда долларов. Конечно, Институт оргсинтеза никогда не видел ни миллиарда, ни ста миллионов на разработку, а эффективность такова.

А чем вы сегодня можете похвастаться? Мы полностью перевооружены. Чтобы оценить наши возможности, в Латвию приезжала группа ученых и бизнесменов мирового уровня. Так вот, у финского профессора из Университета Аалто, одного из самых значимых вузов Северных стран, «слюна потекла», когда он увидел наше маленькое производство. «Мне бы такое», — только и сказал он. Тот парк оборудования, который у нас сегодня есть, не во всех университетах Старого Света имеется. И появился он благодаря средствам из европейских фондов.

Но там была маленькая загвоздка: чтобы получить европейские деньги, сперва надо вложить свои. Если у вас нет денег на софинансирование, то останетесь ни с чем. Так вот, с тех пор, как я перенял институт, мы поставили задачу — накопить столько денег, чтобы можно было взять максимум из Европы. И мы это сделали.

Мало того, мы своими силами сумели вернуть в Латвию из европейских программ «Седьмая платформа» четвертую часть из того, что государство смогло привлечь. Следовательно, мы и оттуда взяли.

Государство усердно ставило шпильки в колеса

Кто является собственником вашего института? Государство — стопроцентно. И государство до сих пор всеми возможными способами препятствует спин-оффам и стартапам. Меня супруга подстрекает: делай свою фирму — и вперед! Но проблема в том, что я при этом должен бросить работу в институте, иначе KNAB меня на следующий день пригвоздит и осудит. Почему? Потому что я являюсь в Институте оргсинтеза управленцем. Да и если бы я был только профессором, имел бы право заниматься в институте только научной деятельностью. Не дай Бог, заняться бизнесом, что вы, ребята!

И все-таки государство вам как-то помогает? Наше государство усердно ставило шпильки в колеса. Сперва обещали, что как только мы получим проект, так нам сразу вернут налог на добавленную стоимость, потому что еврофонды не компенсируют НДС. А вернули, конечно, после большой битвы и через несколько лет после того, как мы все уплатили.

Потом проблема была в августе прошлого года, когда я громко заявил, что в Латвии похоронили науку. Дело в том, что финансирование, которое было раньше от еврофондов, закончилось, а новые фонды до сих пор нам недоступны. Госбюджет компенсирует нашему институту от 12 до 18% от необходимого. По сути, нам предлагают, чтобы доктора работали вообще без зарплаты, а новым студентам, которые хотят ими стать, обещают целых 115 евро на стипендию. Для науки это смерть.

Мы в Институте оргсинтеза, естественно, знали, что ничего хорошего ждать не стоит, поэтому накопили около 2 миллионов евро на то, чтобы выжить в этот период. И еще прошлой осенью объявили внутренний конкурс на гранты на проекты, которые будут служить наработкой для участия в конкурсах на получение европейских фондов.

Естественно, мы вынуждены сконцентрироваться только на контрактных исследованиях и экспорте наших научных услуг по разработке лекарств. Основных направлений — четыре. Первое — это сердечно-сосудистые средства, тут у нас из Европы нет никакой поддержки, мы работаем совместно с нашими заказчиками из Латвии, и не только из нее. Вторая отрасль — новые антибиотики, мы являемся очень серьезными участниками программы по разработке новых антибиотиков против резистентных форм микробов. Тут мы европейские деньги имеем, поскольку есть такие европейские проекты, которые не завершились. Третье направление — разработка лекарств для бедных государств, это средства против малярии, там у нас тоже есть проект. Ну и четвертое — те проекты, которые нас интересуют.

Скажите, у вас есть, кому передавать свои бесценные опыт и знания? Проблема в том, что когда я работал в лаборатории, у меня было несколько хороших учеников. Но все они сейчас заведуют собственными лабораториями, стали членами Академии наук. Когда я был директором, у меня был маленький коллектив, он остался у меня и до сих пор, но они уже достаточно зрелого возраста. Некоторые уехали нянчить своих внуков в другие страны. Есть и молодые в моей лаборатории, но их мало. Вот я, например, получил внутренний грант и продолжение внутреннего гранта на изыскания, которые я называю «ренессанс леакадина». Пытаюсь создать молекулу, которая существенно лучше леакадина, но которую можно защитить и с которой можно сделать лекарство для лечения рака. И вот за год мы сделали около 50 соединений, все, к сожалению, мои ребята не смогли сварить, потому что навыков не хватило, достаточно сложные молекулы. Но молекула в 625 раз более активная, чем леакадин, на столе. Я думаю, из этого получится неплохой препарат.

А кому принадлежат права на те препараты, которые вы разрабатываете? Участие в европейских фондах в Латвии предполагало, что соответствующие наши разработки будут принадлежать тому, кто софинансирует их из частного сектора. Следовательно, то, что мы разрабатывали, принадлежало нашим инвесторам из Латвии и не только.

А вот теперь впервые за это время мы имеем в портфеле собственные патенты, которые никому не должны отдавать. Один из них — новый психотропный препарат. Открыт новый рецептор в мозгу, и на него мы создали препарат, который показал очень хорошую эффективность. Мы рады этому и сейчас думаем о коммерциализации.

Какого назначения препарат? Первое — это повышение когнитивных способностей, то есть болезнь Альцгеймера, память, мышление и т.д.

Потом мы работаем над противоопухолевыми препаратами. Belinostat был зарегистрирован в Америке в 2014 году, он продан нашими партнерами американской фирме, действует на двух территориях или трех, а остальное принадлежит датчанам.

Но мы не останавливаемся, в этом году заявили новый патент на перспективные противоопухолевые вещества и в сентябре получили положительное решение, что патент будет выдан. Действительно, мы сегодня имеем очень обнадеживающую группу соединений, которая успешно как подавляет образование метастазов, так и уничтожает их. Причем у таких грозных, летальных заболеваний, как меланома и рак молочной железы. В обеих этих моделях в опытах на животных мы видим, что можем опухоли контролировать таким образом, что метастазы исчезают при минимальных токсических побочных явлениях.

По трезвой лавочке

Недавно появилась информация, что вы создали средство от алкогольной зависимости. Это правда? Да, латвийские бизнесмены обратились ко мне с просьбой создать фармацевтическую композицию, которая будет помогать алкоголикам. Но из класса биологических пищевых добавок.

Создать препарат для тех, кто не хочет бросить пить, нельзя. Помочь можно тем, кто хочет. Но методы, которыми сегодня пользуется наркология, применять нельзя. Ну, вшили под кожу препарат, который вызывает при выпивке интоксикацию организма. Гибнет печень, гибнут почки, мозг и так далее, но мы таким образом от алкоголизма вылечили. Это не лечение, это отравление. Второй метод примерно на том же принципе работает, вызывает какие-то побочные эффекты, чем отвращает от алкоголя. Тоже не совсем хорошо.

Образно говоря, у алкоголизма в основном есть две педали газа и две — тормоза. Газ — это глютамат и дофамин. Вы нажимаете на эти две педали, и вперед. А два тормоза — это гамма-аминомасляная кислота и глицин и отчасти — серотонин. И у алкоголика, если он не пьет, этих педалей нет, он может нажимать, сколько хочет, но находится в депрессии.

Ну и что сделать? Конечно, пришлось достаточно долго поработать с литературой, чтобы собрать композицию, которая не была бы токсична, не повышала опасность этих «педалей газа» что-то вызвать. Чтобы не больше, но и не меньше. И чтобы тормоза были исправными.

Скажем, серотонин называется ручным тормозом в экстренной ситуации, можно на нем из делирия вывести, но если вы будете этим пользоваться, при отмене тот же делирий и получите. Поэтому создавалась композиция, которая работает очень мягко, человек чувствует себя намного лучше. И такую композицию мы создали из пяти растений и грибов. Кстати, есть в ней и элемент, который помогает мужчине быть мужчиной.

Ну а дальше время покажет, как эта композиция работает. До сих пор те, кто с ней ознакомился и своим пациентам ее назначает, например, нарколог Страздиньш, говорят, что это чудо.

А производитель кто? Фирма Intelligent Formula, можете посмотреть на домашнем сайте на faccex.lv.

Надо ли этот препарат применять под наблюдением врача? Нет.

В антидопинговом агентстве подписали себе приговор

После истории с антидопинговым агентством милдронат по сути получил рекламную кампанию международного масштаба. В прессе сообщалось, что значительно увеличились продажи у Grindex и Olainfarm. А вы какую-то пользу из нее извлекли? Лично я получил паблисити. На Институт это не повлияло никак, потому что все патенты по милдронату давно закончились.

В прессе фигурируют два названия — милдронат и мельдоний. Это одно и то же? Милдронат — это торговая марка, в прошлом никто не знал такого слова — мельдоний, потому что его и не было. Но в 2005 году нас принудили переназвать препарат.

А до этого у меня была такая задняя мысль — поддержать наше государство и производителей милдроната, чтобы другие не смогли выйти с дженериками на рынок. Поэтому я оставил для милдроната в качестве международного незапатентованного названия, INN, его же химическое название – 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрат. Попробуйте у какого-нибудь врача спросить, способен ли он это запомнить. А если это незапатентованное название, то любой дженерик имеет право только им пользоваться или придумать свое название, которое никем не будет отождествляться с милдронатом. Естественно, все пытались как-то выйти из этой ситуации. И в 2005 году комиссия, которая дает эти INN, присвоила название мельдоний.

И все-таки это допинг или не допинг? Это не допинг, хотя если вы им будете пользоваться, вы испытаете прилив сил и будете работать эффективнее, чем до того. И мозг станет работать лучше, и мужская сила больше, и т.п. Но не выше нормы. Допинг повышает что-то сверх физиологического, милдронат возобновляет до физиологического уровня и предохраняет в условиях кислородного голодания и мозг, и сердце, и мышцы. Вот если бы наш мэр столицы перед марафоном принял милдронат, он не оказался бы в больнице.

Теперь я вам статистику по Америке приведу: каждые два-три дня там один спортсмен умирает внезапной смертью либо в тренировочном зале, либо на спортплощадке. Почему? Потому что, если человек перенервничал, то у него выделяется много адреналина. Адреналин мобилизует жиры, и в кровь хлынут жирные кислоты. Жирные кислоты при помощи карнитина, который все бодибилдеры и прочие едят, быстренько заносятся внутрь мышцы сердца. Если там не будет кислорода, то сердце начинает фибриллировать, то есть мерцательная аритмия, фибрилляция желудочков. Если это продолжается две минуты, человек мертв.

Вот 17-летний парень в этом году погиб, велогонщик наш. Сколько погибает в России, не знаю, но самая ранняя внезапная смерть — 10-летнего мальчика в Питере. 10-летнего мальчика! И если вы думаете, что у спортсмена здоровое сердце, то вы глубоко ошибаетесь. И Шарапова, и многие другие еле выдерживают то, чем им приходится заниматься. Без милдроната многие из них были бы раньше уже в гробу.

Тем не менее, WADA оставило мельдоний в списке запрещенных препаратов. Мы были в Канаде, там нам сказали, что доказательств у них нет, но есть подозрения. Как-никак целые сборные страны поголовно принимали милдронат. Вот и все аргументы.

Проблема в том, что внести препарат в список легко, вычеркнуть — вот тут доказательства нужны. Тем не менее, они себе подписали очень неприятный приговор, потому что они не удосужились спросить меня за какое время и по каким правилам милдронат выводится из крови.

Есть разные версии, а точного ответа нет. Ну, у кого нет, а у кого и есть. Мы, разработчики, очень хорошо знаем, как, скажем, в 7 раз ускорить выведение милдроната в мочу.

Милдронат я сделал наподобие одного природного вещества в нашем организме путем замены атома углерода на атом азота. И теперь все механизмы транспортировки этого природного вещества относятся в равной мере к милдронату. А Бог нас создал таким образом, что все нужное мы не выпускаем в мочу, если же нужное вещество туда попало, мы засасываем его назад. И вот до той концентрации, которая минимальна, милдронат будет выводиться из организма, а потом уже обратно и обратно — месяцами, более полугода, а может, и больше. Если они не знают, как с этим справиться, он будет постоянно возвращаться обратно. И теперь, когда в WADA убедятся, что в сентябре у тех, кто не пил милдронат с января, он по-прежнему там, что контролеры будут делать? Спортсмен принимал милдронат? Не принимал, он у них под контролем. Когда я был в Канаде, они и кусали себе локти — как это объяснить? Я рассказал, как объясняется. Вот тогда они стали совсем кислыми.

То есть тема милдроната не закрыта? Нет, не закрыта, и они будут вынуждены запрет отметить. Кстати, мельдоний у них не в списке допингов, он в разделе «Корректоры метаболизма» или по-простому — «Корректоры обмена веществ».

Скажите, милдронат пользуется популярностью только на территории постсоветских стран? Я очень хорошо знаю, что, скажем, Китай потребляет в год около 200 тонн дженерика милдроната или еще больше. Там все исследования по эффективности препарата проводятся в военном госпитале. С чего бы это? Ну и куда эти 200 тонн не разрешенного к применению препарата исчезают? В Индии тоже потребляют милдронат. Все, у кого есть конфликты в высокогорной зоне, исправно его используют.

Мы очень близко подошли к продлению жизни

Известно, что милдронат в свое время разрабатывался для советских военных. А сейчас НАТО к вам не обращается? НАТО нам никаких заказов не делает, потому что деньги на оборону Латвии уходят на закупку железа.

Если же говорить о советских временах, то Институт оргсинтеза и лично я, например, были причастны к тому, что у СССР были ракеты «Союз» и другие, что у них было топливо. Сопла и покрытия делал Институт неорганической химии, а потом мне заказывали покрытия на иллюминаторы. Стекло в вакууме очень быстро становится непрозрачным, нужно было покрытие. Мы для военных целей очень много чего делали, целый ряд наших лекарств были двойного назначения. Я когда смотрел про захват музыкального театра в России, вспомнил одно наше вещество, которое было использовано против террористов.

Как далеко вы продвинулись с новым кардиологическим препаратом быстрого действия, который может оказаться спасительным при инфарктах и инсультах? Работу над этой молекулой мы завершили три года назад. И не по нашей вине клинические исследования пока не проводились. Полагаю, кто-то не решался инвестировать. Но теперь меня заверяют, что уж точно в этом году договора заключены, клинические исследования начинаются.

Существуют ли какие-то препараты для серьезного продления жизни? Мы к этому очень близко подошли. Скажем, до 2014 года считалось, что для людей и животных, кроме ящериц, потеря любого органа является невосполнимой. А сейчас, например, вы можете проделать основательную дырку в ухе мыши или крысы, а потом дать препарат, и все зарастет — хрящ полностью, кожа и шерсть на ней. Через некоторое время там нет и следа от повреждения. И тут до долгожительства совсем недалеко. Однако проблема в том, что механизм этот очень схож с тем, как выживает раковая клетка.

В геноме есть такой участок, который называется теломера. Когда нормальная клетка делится, маленький кусочек от теломеры отрезается. При следующем делении — следующий кусочек и т.д. У человека в геноме записано, какой длины у него теломера. И как только отрезан последний кусочек, клетка необратимо гибнет. А опухолевая клетка: отрезал кусочек — пришила, отрезал — пришила… И она может делиться до бесконечности. И этот механизм нам известен.

Но если мы этим механизмом воздействуем на человека как систему, то все опухолевые клетки вдруг превращаются в негибнущие. Последствий этого мы не знаем. Сегодня мы можем вне человека вырастить отдельные органы из клеток. Скажем, новый клапан сердца. Но не можем гарантировать, что он потом не превратится в опухоль. Принципы там одни и те же. Так что здесь еще много что нужно сделать. Но я хочу вам напомнить: люди знали, что в организме человека производится энергия, она накапливается в виде аденозинтрифосфата (АТФ). Ну и что? Кто из вас знает, что Бог создал для производства АТФ первый статический электродвигатель на клеточном уровне, причем в одной клетке сотни электродвигателей, которые делают не просто химический синтез, а механо-химический синтез, который нам сегодня не под силу? А это в каждой клеточке у нас происходит.

Даже вот такие тонкости дела мы сегодня знаем. Но мы не можем сказать ничего о том, как эта информация становится доступной клетке. Например, мы знаем, что когда наши клетки синтезируют белок, они синтезируют ниточку, а ее надо смотать в клубок, в котором какие-то аминокислоты будут на поверхности, какие-то образуют активные центры для чего-то, рецепторы и т.д. И делают это молекулки, они называются шаперонами, складывателями. Они складывают эту нитку как положено. Никто не может сказать, откуда они знают, как это делать. Информация откуда? Один шаперон делает все. Любую белковую молекулу он сгибает.

И что? Вы пришли к выводу, что Бог есть? Всегда говорю: я в Бога не верю, я знаю, что он есть. Тут если кто-нибудь посчитал бы математику никуда не годной наукой, то он мог бы сказать, что это все возникло случайно. Но если вы попытаетесь каким-то образом соединить 200 аминокислот в той последовательности, которая нужна для малюсенького белка, то вы увидите, что вероятность, что это произойдет случайно, будет где-то 1 к 10 в минус двухсотой степени. И кто из вас скажет, что это может случаться, и часто при этом? И это один белок из 30 000 уже известных, которые в нашем организме, в человеческой клетке присутствуют. Ну что ж, ребята, и это все случайно?