Проблема коморбидности при системной красной волчанке

Проблема коморбидности при СКВ всегда вызывала пристальный интерес. Само заболевание и длительное использование огромного арсенала лекарственных средств рассматриваются как факторы риска развития тяжелых сопутствующих (коморбидных) хронических состояний. Следует напомнить, что под коморбидностью подразумевают «существование или возникновение любого сопутствующего заболевания во время течения конкретной болезни» [6]. Сопутствующая патология может иметь единые патогенетические механизмы (например, раннее развитие атеросклеротического поражения сосудов) или развиваться на фоне течения и лечения основного заболевания (например, хроническая болезнь почек как исход волчаночного нефрита (ВН) или глюкокортикоидный остеопороз (ОП) и сахарный диабет (СД)) [7].

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, при котором вследствие гиперпродукции органонеспецифических аутоантител развивается иммунокомплексное повреждение органов. СКВ свойственны хроническое течение и широкий спектр симптоматики. На ранних стадиях ведущую роль играют проявления основного заболевания, являющиеся основной мишенью терапевтического воздействия. По мере увеличения давности заболевания картина меняется: наряду с возникновением обострений с поражением ранее интактных органов или ухудшением со стороны ранее заинтересованных систем отмечаются симптомы, обусловленные сопутствующей патологией или осложнениями лекарственной терапии. Нередко коморбидные состояния доминируют, определяют качество жизни больного, влияют на прогноз и требуют особых подходов к лечению [1–5]. Проблема коморбидности при СКВ всегда вызывала пристальный интерес. Само заболевание и длительное использование огромного арсенала лекарственных средств рассматриваются как факторы риска развития тяжелых сопутствующих (коморбидных) хронических состояний. Следует напомнить, что под коморбидностью подразумевают «существование или возникновение любого сопутствующего заболевания во время течения конкретной болезни» [6]. Сопутствующая патология может иметь единые патогенетические механизмы (например, раннее развитие атеросклеротического поражения сосудов) или развиваться на фоне течения и лечения основного заболевания (например, хроническая болезнь почек как исход волчаночного нефрита (ВН) или глюкокортикоидный остеопороз (ОП) и сахарный диабет (СД)) [7].

Наиболее частыми коморбидными заболеваниями при СКВ считают кардиоваскулярную патологию, ОП, интерстициальное поражение легких (ИПЛ), хроническую болезнь почек, злокачественные новообразования, депрессию. Особое место занимают инфекционные осложнения, т. к. они зачастую определяют не только тяжесть состояния больного, но и прогноз, вплоть до летального исхода [8, 9]. За последние десятилетия 5–летняя выживаемость больных СКВ достигла 95%, однако до сих пор возможно развитие фатальных ситуаций [10]. Показатели смертности при СКВ в 3 раза выше по сравнению с популяцией, при этом четко наблюдается бимодальная кривая летальности. Ранняя летальность (в первые несколько лет развития заболевания), как правило, связана с активностью СКВ и инфекционными осложнениями, а поздняя летальность главным образом обусловлена развитием сердечно-сосудистой патологии и инфекциями [11]. Именно поэтому актуальными задачами современной ревматологии являются профилактика, выявление и коррекция сопутствующих состояний, что четко отражено в рекомендациях EULAR (The European League Against Rheumatism) 2010 г. по мониторингу больных СКВ [12].

Инфекционные осложнения Врожденные и приобретенные дефекты иммунной системы при СКВ повышают склонность к развитию инфекционных заболеваний, включая бактериальные, вирусные, грибковые и паразитарные инфекции, а также туберкулез [13]. Серьезные инфекции являются причиной смерти около 25% больных СКВ. Риск развития инфекционной патологии связан как с люпус-опосредованными факторами (поражение легких, нефрит, лимфопения, патология системы комплемента и функциональный гипоспленизм), так и с проводимой терапией (кумулятивная экспозиция глюкокортикоидов (ГК) и иммуносупрессантов). Наиболее типичными бактериальными патогенами являются Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus. Вторичный гипоспленизм (обусловленный избыточным депонированием иммунных комплексов) повышает риск развития инфекций, вызванных инкапсулированными микроорганизмами (такими как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Salmonella typhi). На фоне лимфопении нередко развиваются оппортунистические инфекции (вызванные Mycobacterium (М.) tuberculosis, Pneumocystis jirovecii и реактивацией цитомегаловирусной инфекции) [14, 15].

Самой частой причиной госпитализации больных являются бактериальные инфекции, в первую очередь пневмонии. Основными возбудителями респираторных внебольничных инфекций у больных СКВ считаются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, тогда как у стационарных пациентов ключевыми патогенами являются Klebsiella spр., Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli [16]. В последние годы все большее внимание привлекает проблема пневмоний, вызванных Pneumocystis jirovecii [17]. По данным метаанализа, включавшего 11 905 больных ревматическими заболеваниями, пневмоцистная пневмония (ППн) обнаружена у 5% больных СКВ, а частота лечения в стационаре по этому поводу составляла 12 случаев на 10 тыс. госпитализаций в год. Предполагается, что в качестве факторов риска развития ППн у больных СКВ следует рассматривать высокую активность заболевания, патологию почек, интерстициальный легочный фиброз, большую суточную дозу ГК, лимфопению и малое количество CD4+ Т-клеток. Имеются сообщения о развитии ППн у больных СКВ при лечении ритуксимабом [18–20].

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к одним из наиболее распространенных коморбидных инфекций и встречаются в 14–36% случаев, превышая частоту в популяции в 8–10 раз. Факторами риска развития ИМП являются возраст (относительный риск (ОР) 1,1, 95% доверительный интервал (ДИ) 1–1,1; p=0,002), ИМП в анамнезе (ОР 4,5, 95% ДИ 2–10; p=0,0001), люпус-нефрит (ОР 2,5, 95% ДИ 1,1–5,7; p=0,036), повышение титров антинуклеарного фактора >1/80 МЕ/мл (ОР 2,8, 95% ДИ 1,2–6,8; p=0,022), тромбоцитопения (ОР 4,3, 95% ДИ 1,3–14,8; p=0,02). В большинстве случаев основным возбудителем ИМП при СКВ считаются Escherichia coli, реже – Klebsiella, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, коагулазонегативные стафилококки [21–24]. Наиболее склонны к развитию ИМП, в т. ч. к рецидивирующему течению, больные женского пола [25]. Инфекции, вызванные сальмонеллами, – ведущая причина бактериемии после употребления загрязненной пищи; частота этих осложнений особенно высока в слаборазвитых странах. При инфицировании больных СКВ различными сероварами Salmonella возрастает риск развития остеомиелита, септического артрита и инфекционного эндокардита. Отмечены высокие показатели летальности, главным образом у больных пожилого возраста и при микст-инфекции [15].

Частота грибковых инфекций достигает 3%, наиболее частыми формами являются криптококковый менингит, кандидоз, легочный аспергиллез и микозы. Грибковые инфекции развиваются, как правило, в первые годы заболевания, на фоне высокой активности СКВ, нередко сочетаются с бактериальными и вирусными ко-инфекциями; показатели летальности составляют 25–70%. К предрасполагающим факторам относятся поражение почек, легких, центральной нервной системы (ЦНС), цитопении, терапия высокими дозами ГК (в т. ч. пульс-терапия) и цитотоксическими препаратами. У каждого пятого больного грибковые инфекции выявляются только при аутопсии. Высказывается мнение о необходимости настороженности в отношении развития сопутствующих грибковых инфекций у больных с высокой степенью активности СКВ, особенно на фоне лечения высокими дозами иммуносупрессантов [25].

Наиболее значимыми коморбидными вирусными инфекциями у больных СКВ являются инфекции, вызванные парвовирусом В19 и представителями семейства Herpesviridae, в первую очередь цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна – Барр и Herpes zoster. Клиническая картина вирусных инфекций может быть схожей с таковой при СКВ и имитировать обострение основного заболевания. При развитии коморбидных вирусных инфекций прогноз больных СКВ ухудшается [26].

Нередко встречаются инфекции, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ). Эта патология отличается высокой контагиозностью и значительным уровнем малигнизации. Заболеваемость ВПЧ у больных СКВ в 3–7 раз выше по сравнению с таковой в популяции, при этом наиболее значимыми предшествующими факторами являются высокие кумулятивные дозы ГК и циклофосфамида (ЦФ) [27–31]. В последние годы все большее внимание клиницистов привлекает прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) – тяжелое и, как правило, фатальное демиелинизирующее заболевание ЦНС, вызываемое паповавирусом JC, принадлежащим к группе ДНК-содержащих полиомавирусов. Данная инфекция является оппортунистической; клиническая манифестация отмечается на фоне выраженного нарушения клеточного иммунитета. Развитие ПМЛ у больных СКВ ассоциируется главным образом с терапией генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В связи с этим возникновение новой неврологической симптоматики у больных СКВ на фоне терапии ГИБП требует применения дополнительных методов обследования, с помощью которых можно получить подтверждение диагноза ПМЛ (множественные очаги пониженной плотности в белом веществе головного мозга при МРТ, выявление JC-вируса в ликворе) [32].

Встречаются паразитарные инфекции, особенно в тропических зонах и развивающихся странах: основными возбудителями являются Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis, Plasmodium и др. [33]. Следует упомянуть о некоторых особенностях интеркуррентных инфекций у больных СКВ. Во-первых, имеются доказательства того, что некоторые инфекции, особенно вирусные, могут участвовать в инициации, обострении или усугублении тяжести активной СКВ. Во-вторых, некоторые клинические проявления, включая лихорадку, лимфаденопатию, легочные инфильтраты, поражение кожи и слизистых оболочек, коагулопатии, необъяснимые нарушения сознания, могут быть как проявлением обострения основной патологии, так и симптомами инфекционного заболевания. Важно помнить, что больные СКВ склонны к развитию внутрибольничных инфекций в несколько раз чаще по сравнению с больными с другими нозологическими формами [34, 35].

Наряду с направленностью на раннюю диагностику разрабатываются меры специфической профилактики инфекционных заболеваний, в первую очередь вакцинопрофилактика. Современные рекомендации подразумевают вакцинацию больных СКВ против гриппа и пневмококковой инфекции, которую необходимо проводить в неактивную фазу заболевания. Всем женщинам, страдающим СКВ, вплоть до 25-летнего возраста, рекомендуется вакцинация против ВПЧ. Также следует помнить, что живые вакцины противопоказаны больным, получающим иммуносупрессивную терапию (включая ГК в дозе более 20 мг/сут) [26, 36].

Туберкулез Микобактериальные инфекции можно разделить на 2 группы: инфекции, вызванные M. tuberculosis, и инфекции, вызванные нетуберкулезными микобактериями (M. avium, M. chelonae, M. haemophilum, M. fortuitum). Первые наиболее часто развиваются на ранних стадиях СКВ, связаны с активностью заболевания и проводимой терапией и, как правило, обусловлены реактивацией предшествующей латентной инфекции или реинфицированием. Инфекции 2-й группы встречаются при большой давности заболевания, на фоне высоких кумулятивных доз ГК, преимущественно в виде нового очага в коже и мягких тканях [37, 38]. Инфекции, вызванные M. tuberсulosis, представляют общемировую проблему. В течение первого года заболевания частота обнаружения туберкулеза у больных СКВ в некоторых странах (Индия, Китай) может достигать 60% [38, 39]. В эндемичных регионах инфицирование М. tuberculosis встречается более чем у 5% больных (3,6–16,7%); преобладают милиарные (27–50% случаев легочного туберкулеза) и внелегочные формы (32–67% всех случаев туберкулеза). Предрасполагающими факторами развития туберкулезного процесса у больных СКВ являются иммуносупрессивная терапия (в т. ч. предшествующий прием высоких доз ГК), наличие туберкулезной инфекции в анамнезе, длительность заболевания и поражение почек. Особенностями туберкулеза при СКВ являются высокая частота внелегочных форм и поздняя диагностика вследствие атипичной локализации и стертой клинической картины на фоне глюкокортикоидной терапии [40–43, 48].

В настоящее время эксперты EULAR советуют проводить скрининговое обследование на туберкулез всем больным СКВ, особенно перед назначением иммуносупрессивных препаратов. Следует помнить о возможности ложноотрицательных результатов туберкулиновой кожной пробы, т. к. на фоне терапии ГК больные могут быть анергичны [44]. Альтернативным методом диагностики туберкулеза у данной категории больных является проведение интерфероновых тестов, что обеспечивает большую точность при диагностике латентной туберкулезной инфекции [45–47]. В некоторых странах профилактическое назначение противотуберкулезных препаратов (изониазида) позволило в несколько раз снизить частоту туберкулезной инфекции у больных СКВ.

Сердечно-сосудистые заболевания Риск развития сердечно-сосудистой патологии при СКВ в 5–6 раз превышает таковой в популяции; наблюдается раннее атеросклеротическое поражение. Выявлено развитие сердечно-сосудистых заболеваний у больных СКВ даже до менопаузы, при этом у женщин в возрасте 44–50 лет отмечается 50-кратное увеличение риска инфаркта миокарда по сравнению с контролем (Фрамингемское исследование), а относительный риск ишемической болезни сердца составляет 7,5 [49, 50]. Сообщается о высокой частоте субклинического атеросклероза в виде утолщения комплекса интима-медиа и нарушения перфузии миокарда [51–55]. Рост частоты кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) у больных СКВ обусловлен сочетанием традиционных факторов риска (курение, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия и СД 2-го типа) и факторов риска, связанных с заболеванием и проводимой терапией (активность СКВ, поражение почек, терапия ГК). Дополнительный вклад вносят такие факторы, как антифосфолипидные антитела (аФЛ), гипергомоцистеинемия и проатерогенное действие хронического системного воспаления [56, 57].

Неоднозначно влияние терапии СКВ на развитие сосудистых осложнений. В ряде исследований было показано, что экспозиция ГК непосредственно связана с частотой кардиоваскулярных событий, но при длительном наблюдении было установлено, что более агрессивная терапия (например, с использованием ЦФ) ассоциируется со снижением частоты сердечно-сосудистой патологии. Новые данные появляются о кардиопротективном действии аминохинолиновых производных и микофенолата мофетила [58–62].

Влияние КВЗ на прогноз больных СКВ не вызывает сомнения, однако значимость этой коморбидности определяется не только показателями летальности. В последние годы получены новые сведения об ассоциативных связях КВЗ с когнитивными нарушениями и депрессией, низким социальным статусом [63]. Так, у больных СКВ с КВЗ частота когнитивных нарушений достигала 15% и коррелировала с инсультом в анамнезе, гипертензией и позитивностью по аФЛ. У белых американок с низким уровнем дохода, страдающих СКВ, риск инфаркта миокарда и инсульта значительно повышен (ОР 3,24 и 2,85 соответственно). Обнаружена связь депрессии с субклиническими проявлениями атеросклероза [64–66].

Поражение легких Клинические и/или рентгенологические признаки поражения легких встречаются у 25–30% больных. Симптоматика легочного поражения крайне разнообразна и может быть связана с активностью заболевания; поражение легких может быть и коморбидным состоянием [67]. На фоне активности заболевания встречаются плеврит (45–60%), острый волчаночный пневмонит (2–8%), диффузные альвеолярные геморрагии (2–5,4%). У молодых больных и при небольшой давности СКВ чаще развиваются 2 последних проявления, которые имеют крайне неблагоприятный прогноз [68, 69]. Поражение легких, обусловленное активным волчаночным процессом, хорошо отвечает на терапию ГК, однако в некоторых случаях требуется назначение иммуносупрессантов или ГИБП.

С точки зрения сопутствующей патологии следует отдельно рассмотреть хроническое ИПЛ и легочную гипертензию (ЛГ). Частота ИПЛ достигает 3% и возрастает с увеличением давности заболевания, главным образом развивается у мужчин и пожилых больных. Клинически ИПЛ проявляется постепенно нарастающей одышкой, хроническим сухим кашлем, при аускультации выявляются двусторонние сухие хрипы на вдохе. Деформация по типу «барабанных пальцев» при СКВ формируется редко. Рентгенологическая картина не отличается от таковой при идиопатическом легочном фиброзе: встречаются диффузные изменения по типу «матового стекла», «сотовое легкое», диффузные интерстициальные инфильтраты, тяжистые бронхоэктазы. Прогноз при ИПЛ при СКВ благоприятнее, чем при идиопатических формах ИПЛ, течение медленно прогрессирующее. В то же время развитие ИПЛ у больных СКВ нередко выходит на передний план в клинической картине и негативно влияет на состояние пациентов [70]. Частота ЛГ варьирует от 0,5 до 15%, по мнению некоторых авторов, ЛГ чаще развивается у больных СКВ с синдромом Рейно. Патогенез осложнения до конца не изучен, рассматривается возможное участие аФЛ и обусловленные ими хронические венозные тромбоэмболии легочных сосудов; легочный циркуляторный вазоспазм, васкулопатия, тромбоз in situ и эндотелиальная дисфункция. Прогноз у больных СКВ с развитием ЛГ хуже, чем у больных с идиопатической ЛГ: 5-летняя выживаемость у больных СКВ и ЛГ составляет 17%, тогда как при идиопатической ЛГ – 68% [71].

Возможно поражение легких на фоне терапии иммуносупрессантами. Осложнения при лечении метотрексатом встречаются редко (менее 1% больных), как правило, в виде пневмонита с кашлем, лихорадкой и одышкой. Симптоматика обычно развивается в течение первого года лечения, прогноз в целом благоприятный, однако в 10% случаев может отмечаться прогрессирование вплоть до развития легочного фиброза [72]. Терапия ЦФ также может осложняться развитием пневмонита. Острый пневмонит появляется в первые 6 мес. от начала лечения, сопровождается непродуктивным кашлем, лихорадкой и одышкой. При развитии острого пневмонита требуется дифференциальный диагноз с инфекционным процессом в легких. Положительная динамика при остром пневмоните достигается после отмены ЦФ и назначения высоких доз ГК. Поздний пневмонит развивается после нескольких лет экспозиции ЦФ, медленно прогрессирует, проявляется нарастающей одышкой и сухим кашлем. На рентгенограммах легких обычно выявляются признаки интерстициального фиброза в верхних долях, эффекта от ГК не наблюдается [68, 73].

Хроническая болезнь почек Примерно 35% больных СКВ имеют признаки почечного поражения на момент установления диагноза; в течение первых 10 лет болезни нефрит развивается у 50–60% больных. Частота ВН достоверно выше у афроамериканцев и испанцев по сравнению с кавказоидами и выше у мужчин по сравнению с женщинами [74–79]. Неблагоприятные исходы ВН продолжают оставаться одной из ведущих проблем ревматологии, несмотря на доступность новых терапевтических подходов. 25–30% больных диффузным пролиферативным ВН достигают конечной стадии хронической почечной недостаточности в течение 20-летнего периода [80]. Предикторами неблагоприятного исхода при ВН считают мужской пол, принадлежность к черной расе, возраст моложе 24 лет, низкий социальный статус, некомплаентность, повышенные уровни креатинина, нефротическую протеинурию, отсутствие ответа на терапию при нефритическом синдроме, выраженную анемию, гипертензию, низкие уровни комплемента, позитивность по аФЛ, ряд гистологических признаков (диффузная пролиферация, полулуния, высокие индексы активности и хронизации), особенности терапии [81].

Неблагоприятное влияние на исходы заболевания оказывают и рецидивы ВН. Частота рецидивов ВН составляет около 25% к 5-му году, 46% – к 10-му году заболевания. У 36% больных рецидивы развиваются в течение первого года после отмены терапии. Предикторами рецидивов ВН являются высокий индекс активности, высокие уровни протеинурии, мужской пол, молодой возраст, АГ на ранних стадиях почечного поражения, позднее начало цитотоксической терапии, позднее развитие ответа на терапию, короткий курс индукционной терапии. Больные с частичным ответом на терапию более склонны к развитию обострений по сравнению с больными с полным ответом (63 и 40% соответственно). Стойкое повышение уровней сывороточного креатинина чаще встречается у пациентов с большим количеством почечных обострений, в первую очередь с ранними протеинурическими и нефритическими обострениями [82]. Риск развития хронической почечной недостаточности у больных с почечными обострениями (особенно нефритическими) увеличивается примерно в 7 раз [83].

Таким образом, современная терапия больных ВН должна быть основана на своевременной диагностике почечного поражения, выборе адекватного метода лечения, «настойчивости» терапии с целью быстрого достижения ремиссии ВН и профилактики рецидивов почечного поражения [84]. Больные СКВ нуждаются в постоянном мониторинге для своевременного принятия решения об инициации или экскалации иммуносупрессивной терапии, необходимости нефробиопсии (в т. ч. повторной), мультидисциплинарном подходе (скрининг на аФЛ, контроль сопутствующей инфекции, коррекция кардиоваскулярных факторов риска и др.) [85].

Тромботические осложнения Больным СКВ свойственны гиперкоагуляция и возникновение тромбозов различной локализации и, как следствие, органная недостаточность в зависимости от топики и диаметра пораженного сосуда. Вклад в развитие тромботических осложнений у больных СКВ вносят высокая активность заболевания, поражение почек, АГ и аФЛ. Гиперпродукция аФЛ ассоциируется с развитием у 10–15% больных СКВ вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС), проявляющегося рецидивирующими артериальными и/или венозными тромбозами, и акушерской патологией (чаще синдромом потери плода) [86]. По данным некоторых авторов, наличие вторичного АФС у больных СКВ сопровождается быстрым развитием необратимого органного поражения и негативно влияет на выживаемость [87].

Всем больным СКВ на момент установления диагноза рекомендуются определение исходного уровня аФЛ, выявление и коррекция факторов риска развития и рецидивирования тромбозов. Согласно рекомендациям по ведению больных с АФС проводится тромбопрофилактика в зависимости от локализации тромбоза, степени риска рецидива тромботических осложнений, факторов риска кровотечений. Больные с достоверным АФС и тромбозами должны длительно (пожизненно) получать антитромботическую терапию. Также профилактика необходима всем больным с положительными аФЛ (независимо от их уровней) в ситуациях высокого риска развития тромбоза, таких как хирургические вмешательства, длительная иммобилизация и послеродовый период [88–91].

Для небеременных женщин с АФС целесообразны: длительный прием антиагрегантов или антикоагулянтов; во время беременности – терапия прямыми антикоагулянтами для профилактики потери плода. Беременным бессимптомным аФЛ-позитивным женщинам с СКВ рекомендуется назначение аминохинолиновых препаратов для первичной профилактики [92, 93].

Остеопороз Частота ОП при СКВ варьирует от 4 до 6% у женщин пременопаузального возраста и от 3 до 48% у женщин в менопаузе. Риск развития ОП и остеопоротических переломов у больных СКВ выше по сравнению с популяцией, что связано с традиционными и связанными с заболеваниями факторами риска (отказ от инсоляции, хроническое воспаление, прием ГК или ранняя менопауза вследствие самого заболевания или терапии цитотоксиками) [94, 95]. Непосредственное влияние СКВ на качество кости было подтверждено наблюдением, что у женщин пременопаузального возраста даже с небольшой давностью заболевания, не получавших ГК, минеральная плотность костной ткани (МПКТ) оказалась достоверно ниже по сравнению с сопоставимым по возрасту контролем [96]. И, конечно, длительная иммуносупрессивная терапия оказывает огромное влияние на МПКТ у больных СКВ. ГК являются наиболее важным фактором ОП и переломов. Потеря костной массы начинается на ранних этапах лечения ГК (5–15% в течение первого года терапии) и продолжается в течение всего периода приема препарата; преимущественно поражается трабекулярная кость; переломы развиваются при более высоких показателях МПКТ, чем у больных, не принимающих ГК, что предполагает нарушение качества костной ткани [97, 98]. Профилактика и лечение ОП у больных включает воздействие на традиционные (отказ от курения, физические упражнения) и специфичные факторы риска (контроль активности СКВ, разумное использование ГК); оптимизацию уровня витамина D, прием препаратов кальция и при необходимости назначение бисфосфонатов [99].

Гиповитаминоз D В последние годы появились убедительные доказательства патогенетической роли витамина D в развитии злокачественных новообразований, кардиоваскулярной патологии, СД 2-го типа, депрессии и аутоиммунных заболеваний [100]. Обнаружено, что гиповитаминоз D является независимым фактором риска общей летальности в популяции [101]. Солнечные лучи являются хорошо известным триггером СКВ. Отказ от инсоляции и использование солнцезащитных кремов являются компонентами терапии СКВ, поэтому при данном заболевании наличие дефицита витамина D неудивительно. Другими важными факторами, способствующими развитию гиповитаминоза D при СКВ, являются почечная недостаточность, длительное использование некоторых лекарств (ГК, аминохинолиновые производные, противоэпилептические средства), а также наличие антител к витамину D, усиливающих его клиренс [102]. По данным исследований последних лет, недостаточность витамина D выявляется у 2/3, дефицит витамина D – у каждого пятого больного СКВ [103]. Получены данные о связи низких сывороточных уровней гидроксивитамина D c риском развития, активностью, тяжестью и прогнозом заболевания. Обнаружены доказательства ассоциации низких уровней витамина D у больных СКВ с традиционными факторами риска КВЗ (АГ, гиперлипидемией, СД, повышенным индексом массы тела), уровнями фибриногена, С-реактивного белка, высокими уровнями антиядерных антител (АЯА), слабостью [102, 104]. В свете полученных данных инициировано несколько исследований по изучению значения витамина D при СКВ с фокусом на возможную предрасположенность к возникновению заболевания, развитию обострений и коморбидных состояний. Обсуждается целесообразность коррекции гиповитаминоза D у больных СКВ. Следует отметить, что недавно обнаруженные антирезорбтивные, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства метаболитов витамина D могут оказаться полезными при хронических воспалительных заболеваниях при использовании в комбинации с традиционными средствами [105].

Синдром фибромиалгии Распространенность фибромиалгии среди взрослой популяции составляет 0,7–13%. Для фибромиалгии, как и при СКВ, характерно преобладание заболевших женщин над мужчинами (7–9:1) [106]. Нередко больным с фибромиалгией ошибочно ставится диагноз системного заболевания соединительной ткани. H. Dinerman et al. обнаружили, что 14% больных фибромиалгией могут иметь положительные результаты определения АЯА, у 30% больных встречается синдром Рейно и 18% больных имеют признаки синдрома Шегрена [107]. По мнению большинства исследователей, фибромиалгия как сопутствующая патология встречается по меньшей мере у 20–25% больных СКВ, при этом в некоторых странах отмечается и более высокая частота синдрома [108]. G.D. Middleton et al. отмечали, что больные СКВ, сочетающейся с фибромиалгией, имеют высокую частоту генерализованной боли, миалгий, нарушений сна, депрессии, абдоминальных болей, дисменореи и повышенной чувствительности к свету и шуму. Некоторые проявления фибромиалгии могут имитировать активность СКВ. Наличие фибромиалгического синдрома у больных СКВ в несколько раз утяжеляет клиническую картину основного заболевания и требует особых подходов к лечению [109, 110].

Нейропсихические нарушения Кумулятивная частота нейропсихических нарушений у больных СКВ достигает 30–40%. Поражение ЦНС ассоциируется не только с более тяжелым течением, повышенным риском неблагоприятного исхода, но и с низкими показателями качества жизни. Показано отрицательное влияние на качество жизни фибромиалгического синдрома, усталости, синдрома генерализованной слабости, психологических особенностей (таких как тревожность, подверженность стрессу и самовнушение стресса) и депрессии [111, 112]. Частота встречаемости тревожно-депрессивных расстройств при СКВ составляет 50–83%, при этом примерно у половины больных депрессия может предшествовать дебюту СКВ. До сих пор ведутся споры о том, является ли депрессия при СКВ следствием хронического страдания или относится к нейропсихическим проявлениям заболевания [113]. С одной стороны, существует точка зрения относительно участия некоторых аутоантител (антитела к рибосомальному белку Р, аФЛ и др.) в развитии депрессии. С другой стороны, получены данные о том, что предикторами развития депрессии у больных СКВ являются активность заболевания и СД [114]. Несмотря на высокую частоту депрессии, патология часто остается нераспознанной в силу ряда причин: нежелания больного обсуждать существующие психологические проблемы, отсутствия информированности медперсонала о значимости депрессивных расстройств. Кроме того, выявление депрессии осложняется тем, что некоторые симптомы (например, хроническая усталость, двигательная заторможенность, снижение аппетита и массы тела, бессонница) рассматриваются как проявления основного заболевания. По имеющимся данным, только каждый четвертый больной получает адекватную психофармакологическую и психотерапевтическую помощь. Следует заметить, что депрессия, особенно в отсутствие адекватной коррекции, может способствовать сохранению воспалительного процесса (ввиду общности патогенеза), влиять на соблюдение больным медицинских рекомендаций и тем самым – на течение и исход основного заболевания [115]. В 2010 г. были опубликованы рекомендации EULAR по ведению больных с нейропсихическими проявлениями, в которых наряду с обязательной оценкой качества жизни больных (с использованием опросника LupusQol) подчеркивается необходимость пристального внимания к выявлению и коррекции специфических проявлений (депрессии, слабости, утомляемости) [116].

Злокачественные новообразования Злокачественные новообразования являются важной составляющей коморбидности. Развитие опухолей при ревматических заболеваниях связано с патофизиологией основного заболевания (хроническое воспаление, иммунологические нарушения – в первую очередь хроническая активация В- и Т-клеток, факторы окружающей среды – например, вирусные инфекции или курение) и иммуномодуляторной терапией (особенно использованием цитотоксических препаратов) [117]. В большом мультицентровом исследовании, включавшем 9547 больных, при длительности наблюдения в среднем 8 лет было зарегистрировано повышение риска развития злокачественных новообразований у больных СКВ, в основном за счет лимфопролиферативных заболеваний. В целом ОР развития рака при СКВ составлял 1,15 (95% ДИ = 1,05, 1,27), для гематологических заболеваний – 2,75, для неходжкинских лимфом – 3,65. Самый высокий риск зарегистрирован в отношении наиболее агрессивной формы – диффузной В-крупноклеточной лимфомы [118]. Имеются доказательства высокого риска развития рака легких (ОР=1,37) и гепатобилиарного рака (ОР=2,60). Ряд исследователей подчеркивает возможность увеличения частоты других злокачественных новообразований, включая рак щитовидной (ЩЖ), молочной железы и шейки матки, плоскоклеточную карциному [119–121]. К факторам риска развития злокачественных новообразований у больных СКВ относят хроническое воспаление и активность заболевания, иммунологические дефекты и гиперэкспрессию Bcl-2 онкогенов, а также вирусы – Эпштейна – Барр и ВПЧ [122].

Лейкопения, независимо от иммуносупрессивного лечения, является фактором риска развития лейкемии. Поэтому больным СКВ со стойкой лейкопенией и анемией рекомендовано исследование костного мозга. Факторами риска развития неходжкинской лимфомы у больных СКВ считают длительность заболевания и стойкое сохранение активности болезни с развитием тяжелого органного повреждения [123]. В связи с тем, что СКВ и лимфомы имеют ряд схожих проявлений (лихорадка, лимфаденопатия, цитопении, моноклональная гиперсекреция), следует сохранять настороженность в отношении развития данной сопутствующей патологии и проводить дифференциально-диагностический поиск. Риск развития гематологических опухолей увеличивается, как правило, в 5-летний период после прекращения иммуносупрессивной терапии. Развитие цервикальной дисплазии у женщин с СКВ рассматривается как результат нарушенного клиренса ВПЧ вследствие экспозиции цитотоксиков, главным образом ЦФ (было показано, что повышение кумулятивной дозы ЦФ на 1 г сопровождается нарастанием риска карциномы шейки матки на 13%) [117].

Эндокринная патология Частота аутоиммунного поражения ЩЖ (3,9–24%) и выявления положительных антитиреоидных антител (11–51%) широко варьирует в различных когортах больных СКВ. На 1-е место среди сопутствующих диагнозов выходит гипотиреоз, частота которого (от 4 до 10%) значительно выше по сравнению с популяцией (менее 1%) [124]. Ассоциация между СКВ и патологией ЩЖ была впервые описана в 1961 г., однако до сих пор остаются вопросы относительно связи с активностью заболевания и роли антитиреоидных антител; неизвестно влияние глюкокортикоидной и иммуносупрессивной терапии на частоту и эволюцию нарушений ЩЖ [125, 126]. При обследовании 100 больных в Бразилии, не имевших до установления диагноза СКВ признаков поражения ЩЖ, у 76% были обнаружены клинические симптомы, подразумевавшие ее дисфункцию. К наиболее частым симптомам относились: эмоциональная нестабильность (39,5%), тревожность (36,8%), слабость и утомляемость (35,5%), нарушения сна (27,6%). Патологические лабораторные тесты выявлены у 17% больных, наиболее часто встречалось повышение уровней тиреотропного гормона (10%). У 4% больных имелись лабораторные критерии первичного гипотиреоза, антитиреоидные аутоантитела выявлялись у 6% больных. Следует отметить, что в исследовании не было выявлено прямой связи между признаками дисфункции ЩЖ и параметрами активности СКВ [127].

D. Pyne et al. при обследовании 300 больных обнаружили, что наиболее частой формой поражения ЩЖ был гипотиреоз (5,7% больных), при этом у 8 из 17 больных поражение ЩЖ было выявлено до появления признаков СКВ, у 6 – на фоне имеющейся СКВ и у 3 – одновременно с установлением диагноза СКВ. Что касается частоты гипертиреоза (1,7%) в данной когорте, то она не отличалась от таковой в популяции (1,9%) [128, 129]. В то же время имеются описания сочетания тиреотоксикоза (болезни Грейвса) и СКВ, при этом в большинстве случаев тиреотоксикоз предшествует (а по мнению некоторых авторов, и индуцирует) СКВ. Отмечаются возможность развития волчаночноподобного синдрома на фоне лечения антитиреоидными препаратами и трудность дифференциального диагноза между тиреотоксикозом и идиопатической СКВ [130]. L. Dong et al. показали, что субклинический гипотиреоз у больных СКВ ассоциируется с более низкой скоростью достижения ремиссии и более высокими показателями необратимого органного повреждения в будущем. Таким образом, у больных СКВ (особенно при наличии симптоматики) необходимо определять функциональное состояние ЩЖ для адекватной коррекции терапии [131]. Кроме того, ряд симптомов, обусловленных поражением ЩЖ, могут имитировать проявления активности СКВ.

Отмечены более высокая частота СД и нарушения толерантности к глюкозе по сравнению с популяцией [132]. Около 1/3 больных СКВ имеют метаболический синдром, который развивается у молодых женщин даже на ранней стадии заболевания [133, 134]. Факторами риска развития метаболического синдрома являются высокие средние суточные дозы ГК, поражение почек и применение иммуносупрессантов. Высказывается мнение, что глюкокортикоидный СД может развиваться у каждого четвертого больного СКВ, особенно у больных пожилого возраста, при наличии в семейном анамнезе СД и вследствие применения высоких доз ГК и микофенолата мофетила [135].

Заключение СКВ – заболевание с полиорганной симптоматикой. Клинические и лабораторные проявления могут быть следствием активности заболевания, но также могут отражать наличие сопутствующей патологии. Дифференциальная диагностика и уточнение генеза имеющихся проявлений крайне необходимы для выбора лечебной тактики, которая может коренным образом отличаться у больных с активизацией СКВ и у больных СКВ с присоединением коморбидных состояний. Кроме того, необходим скрининг с целью выявления сопутствующих состояний на момент установления диагноза, перед назначением или усилением иммуносупрессивной терапии, в процессе наблюдения за больными для профилактики или своевременной коррекции коморбидной патологии, а также осложнений заболевания и терапии. Тактика обследования и мониторинга больных СКВ подробно изложена в отечественных и зарубежных рекомендациях [136, 137]. Как с практических, так и с научных позиций представляет интерес изучение влияния коморбидных состояний на прогноз больных СКВ. В медицине для этих целей давно используется индекс коморбидности Чарлсона, который зарекомендовал себя хорошим прогностическим показателем. У больных ревматоидным артритом было обнаружено, что исходное определение коморбидности при помощи индекса Чарлсона оказалось более значимым предиктором летальности по сравнению с индексами тяжести ревматоидного артрита и лабораторными параметрами [138]. Что касается СКВ, то аналогичные исследования крайне малочисленны. Однако недавно были опубликованы результаты длительного наблюдения больных СКВ в 2-х когортах и было показано, что показатели индекса коморбидности Чарлсона ассоциировались с более низкими показателями выживаемости независимо от возраста больных, активности СКВ и органного повреждения. Рассматривается вопрос об использовании индекса коморбидности (наряду с определением индекса повреждения и других инструментов) в качестве одного из прогностических параметров при СКВ [139].

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎