Diflucan таблетки, инъекции и пероральная суспензия

DIFLUCAN (флуконазол), первый новый подкласс синтетических Триазолы противогрибковых агентов, доступен как таблетки для перорального, порошок для устного подвески и стерильные решение для внутривенного введения, в стеклянных и пластиковых контейнерах Viaflex Plus.

Флуконазол химически обозначается как 2,4-difluoro-(alpha),(alpha) 1 Бензиловый спирт-bis(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) с эмпирическая формула c 13 H 12 F 2 N 6 O и молекулярный вес 306.3. Структурная формула является:

Флуконазол это белое кристаллическое вещество, которое слабо растворяется в воде и засоленные.

DIFLUCAN таблетки содержат 50, 100, 150 или 200 мг флюконазол и следующие неактивных ингредиентов: микрокристаллическая целлюлоза, dibasic кальция фосфат безводный, повидон, croscarmellose натрия, FD & c красный ? 40 краситель озеро алюминия и магния стеарат.

DIFLUCAN пероральная суспензия содержит 350 мг или 1400 мг флюконазол и следующие неактивных ингредиентов: сахароза, дигидрата цитрат натрия, лимонная кислота безводный, бензоат натрия, диоксид титана, коллоидный диоксид кремния, ксантановая камедь и природного апельсиновый аромат. После восстановления с 24 мл дистиллированной воды или очищенная вода (USP) каждый мл водостойких подвески содержит 10 мг или 40 мг флюконазол.

DIFLUCAN инъекций представляет собой iso осмотические, стерильные, nonpyrogenic решение флуконазол в хлорид натрия или декстроза разбавителя. Каждый мл содержит 2 мг флюконазол и 9 мг хлорида натрия или 56 мг декстроза, hydrous. Диапазон pH от 4.0 до 8.0 в разбавитель хлорида натрия и от 3,5 до 6,5 в декстроза разбавителя. Количество инъекций 100 и 200 мл упакованы в стеклянных и пластиковых контейнерах Viaflex Plus.

Пластиковый контейнер Viaflex Plus изготовленные из специально разработанных поливинилхлорид (PL 146 пластик) (Viaflex и PL 146 являются зарегистрированными товарными знаками компании Baxter International, Inc.). Количество воды, которое может пронизывать от внутри контейнера двухъярусной недостаточны для существенно влияет на решение. Решения в контакте с пластиковый контейнер может выщелачиваться из некоторых из его химических компонентов в очень небольших количествах в течение срока действия, например, ди-2-ethylhexylphthalate (ДЭГФ), до 5 частей на миллион. Однако пригодность пластик было подтверждено в ходе испытаний на животных в соответствии с USP биологических тестов для пластиковых контейнеров, а также исследований токсичности культуры ткани.

Клиническая фармакология

Флуконазол ? это весьма селективный ингибитор грибковых цитохрома P-450 стерол C-14 альфа деметилирования. Млекопитающих клеток деметилирования гораздо менее чувствителен к флуконазол торможение. Последующая утрата обычных стеролы коррелирует с накоплением 14 стеролы альфа метил в грибов и может нести ответственность за fungistatic деятельность флюконазол.

Фармакокинетические свойства флуконазол похожи после администрации или внутрь маршрутами. В обычных добровольцев биодоступность устно использоваться флюконазол составляет более 90% по сравнению с внутривенного введения. Биоэквивалентность была установлена между 100 мг таблетки и оба сильные подвески при ведении в дозе 200 мг один.

Пик концентрации плазмы (Cmax) в зачёте нормальной добровольцев происходят от 1 до 2 часов с терминала плазмы полувыведения приблизительно 30 часов (диапазон: 20-50 часов) после перорального.

В зачёте нормальной добровольцев, администрация одного устного 400 мг дозы DIFLUCAN (флуконазол) приводит к средним Cmax 6,72 мкг/мл (диапазон: 4.12 до 8,08 мкг/мл) и после устного доз 50-400 мг, флуконазол плазменной концентрации и АУК (площадь под кривой концентрация время плазмы) доза пропорциональной.

Администрация одного устного 150 мг таблетка DIFLUCAN (флуконазол) для десяти кормящих женщин привело к средним Cmax 2.61 мкг/мл (диапазон: 1.57 до 3,65 мкг/мл).

Статичная концентрации достигаются в течение 5-10 дней после устных доз 50-400 мг, учитывая раз ежедневно. Администрация нагрузочной дозы (на 1-й день) дважды обычной ежедневной дозы приводит к концентрации плазмы близко к устойчивого состояния на второй день. Очевидно, объем распределения флуконазол приблизительно воды всего тела. Привязка белков плазмы низка (11-12%). После либо одного или нескольких оральных доз на срок до 14 дней флуконазол проникает во все жидкости организма, изучал (см. таблицу ниже). В обычных добровольцев слюна концентрации флюконазол равна или немного больше, чем плазменной концентрации независимо от дозы, маршрут или продолжительности дозирования У больных с Разширение мокроты концентрации флуконазол после дозе 150 мг один были равны плазменной концентрации на 24 часа пост дозы и 4. У больных с грибковыми менингит флуконазол концентрации в РСУ являются около 80% соответствующего плазмы

Один устный 150 мг доза флуконазол для 27 пациентов, проникли в ткани влагалища, что привело к ткани: плазма соотношения от 0,94 до 1,14 течение первых 48 часов после дозировки.

Один устный 150 мг доза флуконазол для 14 пациентов, проникли в вагинальной жидкостью, что привело к жидкости: плазма соотношения от 0,36 до 0,71 течение первых 72 часов после дозировки.

В обычных добровольцев главным образом, почечная экскреции, с примерно 80% управляемых дозы в моче как неизменным наркотиков снят флюконазол. Около 11% дозы из организма в моче как метаболиты.

Фармакокинетика флуконазол заметно страдают от сокращения почечной функции. Существует обратная зависимость между ликвидации half-life и креатинина разминирования. Доза DIFLUCAN может потребоваться уменьшить у больных с нарушениями функции почек. (См. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .) Сессия 3-часовой гемодиализа уменьшается плазменной концентрации примерно на 50%.

В обычных добровольцев DIFLUCAN (дозы от 200 мг до 400 мг один раз в день на срок до 14 дней) ассоциировалось с малого и непоследовательных воздействие на концентрации тестостерона, концентрации эндогенного кортикостероидами и стимулировали ACTH кортизола ответ.

В детей были отмечены следующие Фармакокинетические данных :

Разминирование, скорректированного для веса тела не пострадал от возраста в этих исследованиях. Сообщается, что средняя тела разминирования в взрослых 0,23 (17%) мл/мин/кг.

В у недоношенных новорожденных (26-29 недель гестационного возраста), средней (% cv) разминирования в течение 36 часов после рождения был 0.180 (35%, N = 7) мл/мин/кг, который увеличился с временем на среднем значении 0.218 (31%, N = 9) / мл/мин/кг шесть дней спустя и 0.333 (56%, N = 4) / мл/мин/кг 12 дней спустя. Кроме того период полураспада был 73,6 часов, который снизился с временем на среднем значении 53.2 часов шесть дней спустя и 46.6 часов 12 дней спустя.

Оральные контрацептивы: Оральные контрацептивы были под как одна доза до и после перорального DIFLUCAN 50 мг один раз в день на 10 дней в 10 здоровых женщин. После отправления 50 мг DIFLUCAN нет никакого существенного различия в ethinyl эстрадиол или левоноргестрела АУК. Среднее увеличение этинилэстрадиола АУК в 6% (диапазон: -47 108%) и левоноргестрела АУК увеличились на 17% (диапазон: -33 141%).

В втором исследовании 25 нормальной женщины получили ежедневных доз DIFLUCAN таблетки по 200 мг или плацебо на два, 10 дневного периода. Циклы лечения были один месяц друг от друга со всеми субъектами, получать DIFLUCAN в течение одного цикла и плацебо в период с другой. Порядок исследования лечения был случайным. Доз оральных контрацептивов-таблетки, содержащие левоноргестрел и ethinyl эстрадиола были под окончательную обработку день (день 10) обоих циклов. После отправления 200 мг DIFLUCAN среднее процентное увеличение AUC для левоноргестрела, по сравнению с плацебо было 25% (диапазон: -12 до 82%) и средняя доля увеличения для этинилэстрадиола, по сравнению с плацебо был 38% (диапазон: -11 до 101%). Оба эти увеличения были статистически значительно отличается от плацебо.

Циметидин: DIFLUCAN 100 мг осуществлялось в одной дозе самостоятельно и через два часа после однократного Циметидин 400 мг для шести здоровых мужчин добровольцев. После отправления Циметидин был значительным снижением флуконазол АУК и Cmax. Сократилось среднее ? SD в флуконазол АУК 13% ? 11% (диапазон: 3,4 -31%) и Cmax уменьшилась на 19% ? 14% (диапазон: -5 до -40%). Однако администрация Циметидин 600 мг до 900 мг внутривенно в течение часа (от одного часа до 3 часов после одной дозе DIFLUCAN 200 мг) не затрагивают биодоступности или фармакокинетики флуконазол в 24 здоровых мужчин добровольцев.

Антациды: Администрация Maalox (20 мл) для 14 нормальный мужской добровольцев непосредственно до одна доза DIFLUCAN 100 мг имел не влияет на поглощение или ликвидации флюконазол.

Гидрохлоротиазид: Сопутствующие перорального введения Гидрохлоротиазид DIFLUCAN и 50 мг 100 мг на 10 дней в 13 нормальной добровольцев привели к существенное увеличение флуконазол АУК и Cmax, по сравнению с DIFLUCAN, учитывая одиночку. Был среднего SD ? увеличение флуконазол АУК и Cmax 45% ? 31% (диапазон: 19 до 114%) и 43% ? 31% (диапазон: 19-122%), соответственно. Эти изменения относятся к сокращению среднее ? SD в почечных разминирования 30% ? 12% (диапазон: от -10 до -50%).

Rifampin: Администрация одного устного 200 мг дозы DIFLUCAN после 15 дней rifampin как 600 мг ежедневно в восьми здоровых мужчин добровольцев в результате значительное уменьшение флуконазол АУК и значительное увеличение явно устные разминирования флюконазол. Наблюдалось снижение среднее ? SD в флуконазол АУК 23% + 9% (диапазон: -13 до-42%). Очевидным устные разминирования флуконазол увеличилась 32% ? 17% (диапазон: 16 до 72%). Флуконазол half-life сократилось с 33,4 ? 4.4 часов до 26,8 ? 3,9 часа. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Варфарин: Существует значительное увеличение протромбинового времени реакции (площадь под кривой протромбинового времени времени) после однократного варфарин (15 мг) под 13 нормальный мужской добровольцев, после устного DIFLUCAN 200 мг ежедневно управляемых на 14 дней по сравнению с администрацией варфарин только. Возросло среднее ? SD в протромбиновое время реакции (площадь под кривой протромбиновое время) 7% ? 4% (диапазон: -2 до 13%). (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .) Среднее основана на данных из 12 субъектов как один из 13 вопросов объёмов расширились его протромбиновое время ответа.

Фенитоин: Фенитоин АУК был определен после 4 дней дозирования фенитоином (200 мг ежедневно устно на 3 дня, после чего 250 мг внутривенно для одной дозы) как с и без отправления флуконазол (устные DIFLUCAN 200 мг ежедневно для 16 дней) в 10 нормальных мужчин добровольцев. Существует значительное увеличение фенитоин АУК. Среднее ? SD фенитоин АУК увеличился 88% ? 68% (диапазон: 16-247%). Абсолютная величина этого взаимодействия неизвестно из неразрывно нелинейных распоряжения фенитоин. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Циклоспорина: До и после отправления флуконазол 200 мг ежедневно на 14 дней в восьми пациентов трансплантации почек, находившихся на циклоспорина терапии в течение 6 месяцев и на стабильной циклоспорина дозы по крайней мере 6 недель были определены циклоспорина АУК и Cmax. Существует значительное увеличение циклоспорина АУК, Cmax, Cmin (24-часовой концентрации) и значительное снижение явно устные разминирования после отправления флюконазол. Среднее ? SD увеличение AUC составило 92% ? 43% (диапазон: 18-147%). Cmax увеличились на 60% ? 48% (диапазон: -5 до 133%). Cmin увеличилась 157% ? 96% (диапазон: 33 до 360%). Очевидным устного разрешения уменьшилась 45% ? 15% (диапазон: от -15 до -60%). (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Зидовудин: Плазменная зидовудин концентрации были определены два раза (до и после флуконазол 200 мг ежедневно на 15 дней) в 13 добровольцев с СПИДом или ДУГИ, которые были по крайней мере двух недель на дозу стабильной зидовудином. Существует значительное увеличение после отправления флуконазол AUC зидовудина. Среднее ? SD АУК увеличился ? 20% 32% (диапазон: -27 до 104%). Метаболиты, GZDV, родитель наркотиков соотношение значительно сократилось после отправления флуконазол, от 7,6 ? 3,6 до 5,7 ? 2,2.

Теофиллин: Фармакокинетика теофиллин определялись от внутривенного однократным аминофиллина (6 мг/кг) до и после перорального флуконазол 200 мг в день в течение 14 дней в 16 нормальный мужской добровольцев. Было значительное увеличение теофиллин АУК, Cmax и half-life с соответствующим сокращением в разминировании. Среднее ? SD теофиллин АУК увеличились на 21% ? 16% (диапазон: -5 до 48%). Cmax увеличилось на 13% ? 17% (диапазон: -13 до 40%). Теофиллин разминирования уменьшилась на 16% ? 11% (диапазон: -32 до 5%). Период полураспада теофиллин увеличилась с 6,6 ? 1,7 часа до 7,9 ? 1,5 часа. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Terfenadine: Шесть здоровых добровольцев получил terfenadine 60 мг ставку на 15 дней. Флуконазол 200 мг осуществляется ежедневно с 9 до 15 дней. Флуконазол не влияет на terfenadine плазмы концентрации. Terfenadine кислоты метаболит АУК увеличилась 36% ? 36% (диапазон: 7 до 102%) от дня 8 до 15-го дня с сопутствующей администрацией флюконазол. Нет никаких изменений в сердечной repolarization, измеренного Холтер QTc интервалами. Еще одно исследование на 400 мг и 800 мг суточной дозе флуконазол продемонстрировал, что DIFLUCAN принятых в дозах 400 мг в день или более значительно увеличивает уровень плазме terfenadine когда одновременно. (См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Устные hypoglycemics: Влияние флуконазол на фармакокинетики устные hypoglycemic агентов tolbutamide sulfonylurea, glipizide и glyburide были оценены трех плацебо контролируемых исследований в нормальных добровольцев. Все субъекты получили sulfonylurea только как одна доза и снова как одна доза после отправления DIFLUCAN 100 мг ежедневно на 7 дней. В этих трех исследований 22/46 (47,8%) DIFLUCAN лечение пациентов и 9/22 (40,1%) плацебо лечение пациентов опытные симптомов с гипогликемия. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Tolbutamide: В 13 нормальный мужской добровольцев, было значительное увеличение числа AUC и Cmax после tolbutamide (500 мг однократной дозы) администрация флюконазол. Возросло среднее ? SD в tolbutamide АУК 26% ? 9% (диапазон: 12-39%). Tolbutamide Cmax увеличился на 11% ? 9% (диапазон: -6 до 27%). (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Glipizide: АУК и Cmax glipizide (2,5 мг однократной дозы) были значительно увеличены после отправления флуконазол в 13 нормальный мужской добровольцев. Возросло среднее ? SD в AUC 49% ? 13% (диапазон: 27-73%) и увеличение Cmax % 19% ? 23% (диапазон: -11 до 79%). (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Glyburide: АУК и Cmax glyburide (5 мг однократной дозы) были значительно увеличены после отправления флуконазол в 20 нормальный мужской добровольцев. Возросло среднее ? SD в AUC 44% ? 29% (диапазон: -13 до 115%) и Cmax увеличились на 19% ? 19% (диапазон: -23 до 62%). Пять пунктов требуется устный глюкозы после проглатывания glyburide после 7 дней флуконазол администрации. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Rifabutin: Имели место опубликованных сообщений, что взаимодействие существует, когда флуконазол осуществляется одновременно с rifabutin, приводит к увеличению сыворотке крови уровня rifabutin. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Циклоспорин: Опубликованные отчеты, что взаимодействия существует, когда флуконазол осуществляется параллельно с циклоспорин, приводит к увеличению сыворотке крови уровня циклоспорин были. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Cisapride: Предварительный доклад с плацебо контролируемых, рандомизированное исследование нескольких доз в темы, учитывая флуконазол 200 мг в день и cisapride 20 мг 4 раза ежедневно начиная после 7 дней флуконазол дозирования обнаружили что флуконазол значительно увеличила АУК и Cmax cisapride после сингл (АУК 102% и увеличения Cmax 92%) и несколько (АУК 192% и Cmax 153% увеличения) дозирование cisapride. Флуконазол значительно увеличили QTc интервал в субъектов, получающих cisapride 20 мг 4 раза ежедневно за 5 дней. (См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Флуконазол экспонатов в пробирке деятельность против Криптококк neoformans и Кандида также было продемонстрировано spp. Fungistatic активность в нормальной и ослабленным иммунитетом моделях животных для системной и внутричерепных грибковых инфекций из-за Криптококк neoformans и для системных инфекций из-за Candida albicans .

Общего с другими азол противогрибковых агентов большинство грибов чувствительны более очевидной флуконазол in vivo чем в пробирке . Флуконазол под устно и/или внутривенно активно участвовал в различных моделях животных грибковых инфекций с помощью стандартных лабораторных штаммы грибов. Деятельность была продемонстрирована против грибковых инфекций, вызванных Aspergillus flavus и Aspergillus fumigatus в нормальных мышей. Флуконазол также показало быть активным на животных моделях эндемические микозы, включая одну модель Blastomyces dermatitidis легочные инфекции в нормальных мышей; одна модель Coccidioides черви Внутричерепная инфекции в нормальных мышей; и несколько моделей Histoplasma capsulatum легочные инфекции в нормальных и подавленным мышей. Клиническое значение результаты, полученные в этих исследованиях неизвестна.

Устные флуконазол показало быть активными в животных модели вагинального кандидоза.

Одновременно администрация флюконазол и Амфотерицин b зараженных мышей нормально и подавленным показали следующие результаты: небольшая добавка противогрибковый эффект в системной инфекции с C. albicans , без взаимодействия в внутричерепного инфекции с Neoformans кредит и антагонизма двух препаратов в системной инфекции с ASP. fumigatus . Клиническое значение результаты, полученные в этих исследованиях неизвестна.

Имели место сообщения о случаях суперинфекция с Кандида виды за исключением C. albicans , которые часто по своей природе не подвержены DIFLUCAN (например, Кандида krusei ). Такие случаи могут потребовать альтернативных противогрибковые терапии.

Показания и использование

DIFLUCAN (флуконазол) указывается для лечения:

1. Вагинальный кандидоз (вагинальный дрожжевых инфекций из-за Кандида ).
2. Пищевода и орофарингеального кандидоза. В открытом noncomparative исследования относительно небольшое количество пациентов DIFLUCAN также было эффективным для лечения Кандида инфекции мочевых путей, перитонит и системных Кандида инфекции, включая candidemia, рассеянный кандидоз и пневмония.
3. Cryptococcal менингита. До назначения DIFLUCAN (флуконазол) для больных СПИДом с cryptococcal менингитом, пожалуйста см. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Секция. Не были проведены исследования, сравнивающие DIFLUCAN Амфотерицин B-ВИЧ инфицированных больных.

Профилактика. DIFLUCAN также сообщил снизить частоту кандидоза у пациентов, проходящих трансплантация костного мозга, которые цитотоксические химиотерапии и/или радиационной терапии.

Образцы грибковые культуры и других соответствующих лабораторных исследований (серологии, гистопатологии) должна быть получена до терапии для изоляции и идентифицировать Каузативных организмов. Терапия может быть возбуждено до результаты культур и известны другие лабораторные исследования; Однако после того, как эти результаты станут доступны, антибиотиков терапии должны корректироваться соответствующим образом.

Клинические исследования

Cryptococcal менингита: В multicenter исследования сравнивали DIFLUCAN (200 мг/день) Амфотерицин B (0,3 мг/кг/день) для лечения cryptococcal менингита у больных СПИДом, многомерный анализ выявил три фактора предварительной обработки, которые предсказал смерть в ходе терапии: аномальные психическое состояние, спинномозговой жидкости cryptococcal антиген титр больше 1:1024 и спинномозговой жидкости крови лейкоцитов менее 20 клеток/мм 3 . Смертности среди больных высокого риска составлял соответственно 33% и 40% для Амфотерицин b и DIFLUCAN пациентов, (p = 0,58), с общей смерти 14% (9 из 63 предметов) и 18% (24 131 субъектов) для 2 оружия исследования (p = 0,48). Оптимальные дозы и схемы для пациентов с острой cryptococcal менингита и высокий риск неэффективности лечения еще определены. (Сааг, и др. . N англ j мед 1992 года; 326:83-9.)

Вагинальный кандидоз: Два адекватной и контролируемых исследования были проведены в США, с использованием в 150 мг таблетки. В обоих результаты флуконазол режима были сопоставимы с режима управления (Клотримазол или Миконазол intravaginally за 7 дней) клинически и статистически на один месяц последующей оценки.

Курс терапевтического лечения определяется как полное решение признаков и симптомов вагинального кандидоза (клинического лечения), наряду с негативным Кох экспертизы и негативные культуры для Кандида (микробиологическая ликвидации), был 55% в группе флюконазол и вагинальные группу товары.