Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему: Аутомиелохимиотерапия первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина

Автореферат диссертации по медицине на тему Аутомиелохимиотерапия первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина

На правах аукописи

ПАВЛКЖОВА Ольга Викторовна

АУТОМИЕЛОХИМИОТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНО-РЕЗИСТЕНТНЫХ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С.Сидоренко)

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Л.Ю. Владимирова

доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шатохин

Ведущая организация: Волгоградский государственный

Защита диссертации состоится 2010 г. в /3

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Автореферат разослан « -X Р ъ 2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Лимфогранулематоз, или лимфома Ход-жкина является относительно редкой патологией: показатель заболеваемости по России составил 2 случая на 100 000 человек в 2005 году (Канаев C.B., 2007). Ежегодно в Ростовской области заболевают 103-124 человека (в среднем 115), в структуре общей онкологической заболеваемости на его долю приходится примерно 0,67%. Возрастной пик заболевания отмечен от 15 до 40 лет (Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. 2007).

Несмотря на значительный прогресс в терапии больных лимфомой Ход-жкина за последние десятилетия, остаются крайне неблагоприятными результаты лечения в группе резистентных больных: ремиссии редки и крайне непродолжительны, а медиана выживаемости составляет в среднем лишь 1,3 года (Демина Е.А., Тумян Г.С., Трофимова О.П., 2007). Лечение больных лимфомой Ходжкина направлено на уничтожение всех признаков опухоли. Но если достигнут лишь частичный эффект, необходимо ставить вопрос о применении другого вида терапии, поэтому для таких больных предлагаются несколько схем химиотерапии второй линии. Применение даже самых эффективных из них (СЕР, CEVD, B-CAV) позволяет достичь полных ремиссий не более чем у 40-44% больных, при этом безрецидивная и общая выживаемость столь же коротки, как и при схемах первой линии. В последние годы предложено немало новых схем 2-ой линии, однако эффективность их остается на прежнем уровне. Предложена и успешно используется высокодозная химиотерапия под защитой пересадки аутологичного костного мозга и/или клеток-предшественниц кроветворения из периферической крови. Однако эффективность современных программ лечения не превышает 10-15% по данным авторов. При этом отмечается чрезвычайно плохая переносимость и выраженная токсичность такого способа введения (Криволапов Ю.А., 2007).

В основу разработки предлагаемого нами способа аутомиелохимиотера-пии легли идеи и разработки академика РАН и РАМН Сидоренко Ю.С., создавшего школу биохимиотерапии злокачественных новообразований на ауто-

логичных средах организма больных. Работами многочисленных учеников академика Сидоренко Ю.С. доказана возможность преодоления химиорези-стентности опухолей различной локализации с помощью аутогемо-, аутолим-фо-, аутоплазмо- и аутомиелохимиотерапии (Малейко М.Л., 1998; Сидоренко Ю.С., 2005; Николаева Н.В., 2003; Позднякова В.В., 2006; Джабаров Ф.Р., 2008).

Экспериментальные и клинические исследования методов аутобиотерапии с использованием естественных сред организма, показали высокую противоопухолевую активность и низкую токсичность аутомиелохимиотерапии при раке различной локализации (Сидоренко Ю.С., 1982; Николаева Н.В., 2003; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2005; Джабаров Ф.Р., 2008). Авторами было выявлено ее позитивное воздействие на иммунную систему больных с исходно сниженными показателями Т- и В - клеточного иммунитета, что имеет важное значение при лечении больных лимфомой Ходжкина, у которых отмечено снижение Т - клеточного иммунитета. Кроме того, одной из отличительных особенностей экспериментальной миелохимиотерапии является достаточно высокое, по сравнению с внутривенным введением, накопление препарата, введенного на костномозговой взвеси в тимусе и костном мозге, что свидетельствует о тропности такого вида химиотерапии к лимфоидным тканям (Николаева Н.В., 2003; Сидоренко Ю.С., 2005).

Улучшение результатов лечения первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина с помощью метода аутомиелохимиотерапии.

1. Разработать и применить метод химиотерапии на аутомиеловзвеси как вариант 2-ой линии лечения первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина.

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты применения аутомиелохимиотерапии у больных первично-резистентными формами лим-фомы Ходжкина.

3. Оценить влияние аутомиелохимиотерапии на показатели периферической крови и эффективность костно-мозгового кроветворения первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина.

4. Изучить токсичность метода аутомиелохимиотерапии у больных первично-резистентными формами лимфомы Ходжкина.

5. Изучить состояние гормонального гомеостаза организма больных лимфомой Ходжкина до и после аутомиелохимиотерапии.

6. Оценить влияние аутомиелохимиотерапии на качество жизни первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина.

Научная новизна работы

Впервые разработан и применен в лечении первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина метод аутомиелохимиотерапии (АМХТ), осуществляемый путем внутривенного введения химиопрепаратов, инкубированных с фракциями аутологичной костномозговой взвеси (Патент РФ «Способ лечения резистентных форм лимфогранулематоза» №2359683, бюл. №18 от 27.06.09г.).

Впервые доказано, что использование аутологичной костно-мозговой взвеси для введения цитостатиков позволяет применять препараты первой ли-нии(в данном случае АВУО) у больных лимфомой Ходжкина, к которым они были резистентны, и показана высокая эффективность метода и меньшая токсичность по сравнению с традиционной и стандартной системной полихимиотерапией второй линии по схеме АВШС.

Впервые на основании изучения состояния периферической крови, костного мозга и некоторых показателей гормонального статуса первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина доказана патогенетическая обоснованность применения метода АМХТ во второй линии лечения. Показано, что развитие резистентности происходило у пациенток с лимфогранулематозом на фоне изменений тиреоидного и глюкокортикоидного статуса, нормализующихся при регрессии опухолевых очагов под влиянием включения в лечебную схему АМХТ (заявка на изобретение «Способ прогнозирования активации процесса у больных лимфомой Ходжкина» №2009124543/14 (033997),

приоритет от 26.06.2009г.; заявка на изобретение «Способ оценки эффективности лечения больных лимфомой Ходжкина» №2009124545/14 (03999) приоритет от 26.06.2009г.).

Впервые изучено качество жизни первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина в процессе традиционной полихимиотерапии второй линии по схеме АВ01С и аутомиелохимиотерапии, осуществляемой путем внутривенного введения химиопрепаратов, инкубированных с фракциями аутологич-ной костномозговой взвеси. Показано, что проведение АМХТ сопровождается улучшением, как общего качества жизни данных пациенток, так и отдельных его составляющих, особенно физического функционирования и психоэмоционального состояния.

Практическая значимость работы

Для повышения эффективности лечения первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина в клинике разработан и применен метод введения цито-статиков на фракциях аутологичной костно-мозговой взвеси, позволяющий добиться улучшения эффективности лечения при использовании схем первой линии. Низкая системная токсичность предлагаемого способа позволяет использовать его при лечении больных с выраженной эндотоксемией, вызванной как основным процессом, так и предшествующими видами лечения. Простота выполнения, экономичность, позволяют использовать данный метод лекарственной терапии в любом онкологическом учреждении. Разработанные способы прогнозирования активации процесса и эффективности проводимого лечения, основанные на изучении гормонального статуса больных, позволят своевременно изменять тактику лечения больных лимфомой Ходжкина без ущерба их качества жизни.

Внедрение результатов исследования

Метод аутомиелохимиотерапии для лечения первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина внедрен и применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института, в Онкологическом диспансере Ростовской области.

Основное положение, выносимое на защиту

Целесообразность применения аутомиелохимиотерапии у больных лим-фомой Ходжкина, резистентных к инициальному лечению, проведенному в полном объеме.

Апробация диссертации состоялась 3 декабря 2009г. на Ученом Совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя включающего 138 литературных источников (отечественных 90 и зарубежных 48), иллюстрирована 23 таблицами и 2 рисунками.

Характеристика клинического материала, методов исследования

В настоящее исследование включены данные о 50 женщинах, проходивших лечение в Онкологическом диспансере Ростовской области в период с 2004г. по 2009г. включительно по поводу первично-резистентного течения лимфомы Ходжкина с поражением периферических лимфоузлов, стадия II В — III В. Проведение ранее инициального лечения в объеме трех вводных циклов химиотерапии по схеме АВ\Т), лучевой программы и трех консолидирующих циклов химиотерапии по той же схеме не привело к наступлению ремиссии у этих пациенток, и через 5-7 месяцев было констатировано первично-резистентное течение заболевания. Основным критерием включения в исследование были пациентки с лимфомой Ходжкина, с поражением перифериче-

ских лимфоузлов, стадия II В - III В, резистентные к инициальному лечению, проведенному в полном объеме. Критерием не включения пациенток в исследование являлась сопутствующая патология - болезни вен (варикозное расширение вен нижних конечностей). В соответствии с задачами исследования были сформированы 2 группы наблюдения. Основную группу составили - 25 больных, которым в качестве схемы 2-й линии проводили аутомиелохимиоте-рапию по разработанной методике; контрольную группу составили - 25 больных, получавших стандартное лечение 2-й линии - 6 курсов по схеме ABDIC с эпирубицином. Мы сознательно ограничили свой выбор больными женского пола для того, что бы в рамках кандидатской диссертации исследовать участие некоторых эндокринных факторов, а именно показателей тиреоидного обмена и кортизола, как активных участников стресс-реализующей системы, в патогенезе возникновения первичной резистентности.

Всем больным проводили полный объем необходимого обязательного обследования, включающий пункцию, а затем биопсию лимфатического узла, полный клинический анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов, лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, определение уровня гемоглобина и СОЭ, биохимический анализ крови с исследованием уровня щелочной фосфатазы, лак-татдегидрогеназы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, уровня альбумина и кальция сыворотки. Рентгенографическое исследование выполняли в прямой и боковой проекциях, компьютерную томографию средостения для исключения наличия невидимых при обычной рентгенограмме увеличенных лимфатических узлов.

Распределение больных лимфомой Ходжкина по возрасту

Группа больных Возраст, лет

25-29 30-34 35-39 40-44 45-50 Всего

основная абс. 5 7 2 6 5 25

% 20,0 28,0 8,0 24,0 20,0 100

контрольная абс. 3 7 2 9 4 25

% 12,0 28,0 8,0 36,0 16,0 100

Всем женщинам выполняли ультразвуковое исследование печени, селезенки, забрюшинных и внутрибрюшинных лимфатических узлов, почек, щитовидной железы.

Все больные находились в возрасте от 25 до 50 лет, при этом наблюдались два возрастных пика: 28% больных были в возрасте 30-35 лет и почти 30% женщин в возрасте 40-45 лет. Существенных различий в изучаемых группах по возрастному составу не выявлено, о чем свидетельствуют данные, представленные в таблице 1.

Распределение больных лимфомой Ходжкина в зависимости от сохранения менструальной функции

Состояние менструальной функции Основная группа Контрольная группа

Сохраненная менструальная функция 14 56 12 48

Отсутствие менструальной функции 11 44 13 52

Регулярный менструальный цикл был сохранен у 52% включенных в исследование женщин. Нарушения менструального цикла или отсутствие менструаций наблюдались у 48% пациенток (табл. 2).

Распределение и локализация интранодальных поражений в исследуемых

группах больных при лимфоме Ходжкина

Группы больных Периферические лимфоузлы медиа- стиналь-ные лимфо- абдоминальные лимфоузлы

шейные над-клю- чич-ные аксил-ляр-ные пахо-во-бедренные

основная абс. 18 23 18 2 16 10

% 72,0 92,0 72,0 8,0 64,0 40,0

контрольная абс. 19 22 17 3 16 8

% 76,0 88,0 68,0 12,0 64,0 32,0

У всех больных заболевание протекало с поражением периферических лимфоузлов. Наиболее часто поражались: надключичные лимфоузлы - в 90% случаев, шейные - в 74%, аксиллярные - в 70%. Поражение пахово-бедренных лимфоузлов отмечено в 10% случаев. Вовлечение в опухолевый процесс лимфоузлов средостения наблюдалось в 64% случаев, а поражение забрюшинных лимфоузлов диагностировано в 36% (табл. 3).

Гистологическая структура опухоли была представлена, в основном, двумя вариантами: нодулярный склероз - 42% больных и смешанно-клеточный вариант - 46% пациенток. В 12% случаев встречался вариант с лимфоидным истощением (табл. 4).

Распределение больных лимфомой Ходжкина с учетом гистологического

Гистологический вариант Основная группа Контрольная группа

Нодулярный склероз 10 40,0 11 44,0

Смешанно-клеточный вариант 12 48,0 11 44,0

Лимфоидное истощение 3 12,0 3 12,0

всего 25 100,0 25 100,0

Все женщины больные лимфомой Ходжкина имели один или несколько симптомов интоксикации, обозначаемых по Международной клинической классификации как В-симптомы. К ним относятся ночной профузный пот, температура тела выше 38°С не менее трех дней подряд при отсутствии признаков воспалительного процесса, снижение массы тела на 10% за последние полгода.

Все больные были распределены на две группы, сопоставимые по возрасту, степени распространенности опухолевого процесса, гистологическому варианту и репродуктивной функции. Различия заключались в проведении терапии второй линии:

1. контрольная группа - 25 больных получали стандартное лечение 2-й линии - 6 курсов по схеме АВ01С с эпирубицином;

2. основная группа - 25 больных в качестве схемы 2-й линии проводили аутомиелохимиотерапию по разработанной оригинальной методике, заключающейся в следующем: через 3-8 недель после установления факта отсутствия ремиссии всем больным осуществляли трепанопункцию подвздошной кости (иглами для трепанбиопсии) для забора 150 мл костномозговой взвеси, которую затем центрифугировали 30 мин при 1500 об/мин, отбирали клеточную массу, добавляли стерильный физиологический раствор в объеме равном отобранной плазме, и инкубировали с химиопрепаратами: доксорубицин - 25 мг/м2, блеомицин - 10 мг/м2, винбластин - 6 мг/м2, дакарбазин - 375 мг/м2 в термостате в течении 30 мин, при температуре 37°С, а затем вводили пациентке внутривенно капельно. Плазму костномозговой взвеси замораживали при —40°С с последующим хранением при -18°С.

доксорубицин - 25 мг/м блеомицин -10 мг/м винбластин - 6 мг/м2 дакарбазин - 375 мг/м2

Продолжительно« инкубации костного мозга с химиопрепаратом - 30 мин, при + 37°С.

Рис. 1. Методика проведения аутомиелохимиотерапии.

На 14-й день те же химиопрепараты и в тех же дозировках после предварительной инкубации в термостате в течение 30 мин, при температуре 37°С с порцией размороженной плазмы костномозговой взвеси, предварительно разведенной в 2 раза стерильным физиологическим раствором, вводили больной внутривенно капельно. И такая процедура полностью повторяется через две недели (рис. 1).

В крови больных радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотех (Чехия) определяли содержание общего и свободного тироксина (Т4), общего и свободного трийодтиронина (ТЗ), тирео-тропного гормона гипофиза (ТТГ) и кортизола.

Исследование и оценку состояния периферической крови у больных лим-фомой Ходжкина проводили по данным общего анализа крови общепринятыми методами (Кост Е.А., 1975; Меньшиков В.В., 1987), включающими определение следующих параметров: концентрация гемоглобина; скорость оседания эритроцитов; количество клеточных элементов (лейкоцитов и эритроцитов) в единице объема крови; количество тромбоцитов; количество ретикулоцитов; лейкоцитарная формула. Исследования клинических анализов крови осуществляли до начала лечения и в динамике лекарственной терапии.

Изучение картины красного костного мозга проводили с использованием методики в модификации Воробьева А.И. и соавт. (1985). Исследовали количество ядросодержащих клеток и мегакариобластов в камере Горяева; окраску препаратов костного мозга осуществляли по Паппенгейму. При морфологическом исследовании фиксированных и окрашенных препаратов соблюдались следующие правила:

подсчет не менее 500 клеток в различных участках препарата; подсчет в каждом поле зрения начинать с лейкоцитарного ряда от самой молодой до самой зрелой клетки ряда;

оценку картины костного мозга проводить с учетом соотношения клеточных элементов миелоидного и эритроидного ростков кроветворения и подсчета соответствующих костно-мозговых индексов.

Материалом для изучения активности свободнорадикальных процессов служили плазма и эритроциты периферической крови больных лимфомой Ходжкина до и после химиотерапии. Забор крови производили из локтевой вены в утреннее время натощак. Ее собирали в стеклянные пробирки, содержащие раствор гепарина (ЮООЕД/мл) из расчета 0,05 мл. р-ра на 1 мл. крови. В плазме и эритроцитах крови:

- изучали активность каталазы (Королюк М.А. и соавт.,'1988). Метод основан на способности Н2О2 образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс;

- определяли суммарную пероксидазную активность (СПА) сыворотки крови методом А.А. Покровского (1969) в модификации В.В. Внукова (1979);

- определяли активность супероксиддисмутазы (СОД) по восстановлению тетразолиевого нитросинего в системе аэробного окисления ксантина ксанти-ноксидазой (Beauchamp, Fridovich, 1971);

- проводили одновременное флуорометрическое определение концентрации витаминов А и Е в сыворотке крови (Р.Ч.Черняускене и соавт., 1984);

- определяли содержания молекулярного продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида (МДА) по методу Н.Д.Стальной и соавт. (1977).

Качество жизни (КЖ) больных лимфомой Ходжкина изучаемых групп исследовали с помощью опросника для исследования качества жизни онкоболь-ных - FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy-General) перед началом лечения, в процессе (после 2-х курсов) и по окончании лекарственной терапии. Суммарное количество баллов опросника составляет уровень общего качества жизни. Последний представляет собой сумму баллов вопросов каждой шкалы опросника: физическое функционирование, социальное функционирование, психо-эмоциональное функционирование, функционирование в повседневной жизни, дополнительные вопросы. В баллах оценивали как общий показатель качества жизни, так и его основные составляющие по четырем шкалам опросника, включающим физическое, социальное (в том числе семей-

ное), эмоциональное функционирования и благополучие в повседневной жизни. Шкала "эмоциональное функционирование" опросника нами была модифицирование с добавлением специальных вопросов, отражающих индивидуальный тип реагирования больного на заболевание.

Анализ вида и степени токсичности и побочных проявлений проводился согласно шкале токсичности, рекомендованной ВОЗ (Переводчикова Н.И., 2005).

Анализ ближайших результатов лечения проводили на основании исследования двухлетней скорректированной общей и безрецидивной выживаемости больных лимфомой Ходжкина исследуемых групп, вычисленной с помощью динамического (актуриального) метода (Березкин Д.П., 1989; Иванов O.A. и соавт., 1997).

Статистическая обработка клинических и лабораторных данных проводилась согласно общепринятым методикам с помощью параметрических (по критерию Стьюдента) и непараметрических (по точному критерию Фишера; по парному критерию Вилкоксона) методов (Гублер Е.В. и соавт., 1973; Федорова Э.Г, Случанко И.С., 1977). Различие считалось статистически достоверным при вероятности безошибочного прогноза р>95% (р<0,05).

Все больные переносили процедуру аутомиелохимиотерапии без побочных токсических реакций. Уже после 1-го введения химиопрепаратов на клеточной массе костномозговой взвеси у всех больных отмечалось стойкое (в течение всего последующего срока наблюдения) исчезновение кожного зуда и нормализация температуры тела. У 11 пациенток зарегистрировано уменьшение размеров периферических лимфатических узлов примерно на 50%.

После двух курсов АМХТ полная ремиссия наблюдалась у 36% пациенток основной группы, что было в 9 раза чаще, чем в группе больных, которые получили 2 курса традиционной химиотерапии по схеме второй линии ABDIC. Число частичных ремиссий оказалось выше в основной группе на 12%. Поэтому общий положительный ответ (полная и частичная ремиссии) после 2-х кур-

сов АМХТ, полученный у 19 из 25 больных (76%)основной группы, оказался в 2,4раза выше, чем после 2-х курсов стандартной химиотерапии второй линии: подобный эффект имел место только у 7 пациенток (28%) контрольной группы (р>0,1).

Стабилизация лимфопролиферативного процесса после 2-х курсов полихимиотерапии отмечена более чем у половины больных контрольной группы. В основной группе таких больных было в 2,5 раза меньше: 6 пациенток (24%) против 15 (60%). Прогрессирование опухолевого процесса в основной группе больных, получавших терапию на аутомиеловзвеси, не зарегистрировано ни в одном случае, но имело место в 12% (3 пациентки) наблюдений в контрольной группе (табл. 5).

Сравнительная эффективность различных методов лекарственной терапии у больных изучаемых групп после 2-х курсов различных вариантов химиотерапии

Группы Полная ремиссия Частичная ремиссия Полная+ частичная ремиссия Стабилизация Прогрессия Всего

абс % абс % абс % абс % абс % абс %

Основная 9 36,0 10 40,0 19 76,0 6 24,0 - - 25 100

контрольная 1 4,0 б 24,0 7 28,0 15 60,0 3 12,0 25 100

Примечание (отличия между исследуемыми группами по точному критерию Фишера): * - статистически достоверные различия между основной и контрольной группами при р<0,05; ** - статистически достоверные различия между основной и контрольной группами при р<0,01.

После окончания лечения в основной группе, которое включало проведение 4-х курсов, методом модифицированной АМХТ, зарегистрирован наибольший процент полных ремиссий - 84% (21 больная). Это оказалось в 4,2 раза больше, чем в контрольной группе больных, получивших 6 курсов традиционной полихимиотерапии второй линии по схеме АВБ1С - 5 человек (20%).

Общий объективный эффект (полная и частичная ремиссии) после проведения 4-х курсов АМХТ в основной группе составил 96%, т.е. положительного эффекта удалось достичь у 24 из 25 пациенток. В контрольной группе больных после шести курсов традиционного лечения положительного ответа удалось достичь только у 10 из 25 (40%). У 1 больной основной группы после лечения отмечена стабилизация опухолевого процесса, в контрольной группе такой эффект отмечен в 44% случаев. Прогрессирование заболевания в основной группе отмечено не было, а в группе пациенток, подвергшихся стандартной полихимиотерапии, дальнейшее прогрессирование злокачественного процесса имело место у 4 человек (16%) (табл. 6).

Сравнительная эффективность различных методов лекарственной терапии у больных изучаемых групп после окончания различных вариантов химиотерапии

Группы Результаты лечения Всего

Полная ремиссия Частичная ремиссия Полная+ частичная ремиссия Стабилизация Прогресс-сия

абс % абс % абс % абс % абс % абс %

Основная 21 84,0 3 12,0 24 96,0 1 4,0 - - 25 100

Контрольная 5 20,0 5 20,0 10 40,0 И 44,0 4 16,0 25 100

При анализе результатов токсичности проводимого лечения в исследуемых группах больных было установлено, что метод АМХТ по сравнению с традиционной стандартной полихимиотерапией препаратами второй линии, обладает менее выраженными общетоксическими проявлениями, основными из которых были лейкопения и диспептические симптомы. Лейкопения была преимущественно легкой и умеренной степени выраженности, тогда как у больных, подвергавшихся стандартной химиотерапии, чаще встречалась лейкопения 2 и даже 3 степени выраженности, что требовало прерывания курсов

лечения и назначения специальной терапии. Лейкопения 4 степени не встречалась ни в одном наблюдении.

Сравнительная оценка токсичности изучаемых методов лекарственной те-

рапии основной и контрольной группах больных

Осложнения лекарственной терапии Степень токсичности Основная группа 98 курсов Контрольная группа 146 курсов

Всего: 8 (8,2%)' 37 (25,3%)

Лейкопения 2 1 (1,0%)' 18(12,3%)

Всего 21 (21,4%)' 56 (38,3%)

Тошнота/ рвота 1 10 (10,2%)' 32(21,9%)

Всего 3 (2,6%) 6(5,51%)

Диарея 2 1 (0,87%) 2(1,8%)

Стоматит 1 3 (3,1%) 4 (2,75%)

Диспептические расстройства (тошнота, рвота, диарея) сопровождала 24% курсов у больных основной группы. В группе пациентов, подвергавшихся стандартной химиотерапии второй линии, таких побочных реакций было в 1,8 раза больше (табл. 7).

Изучение активности свободнорадикальных процессов в эритроцитах и плазме крови больных лимфомой Ходжкина показало преимущество введения

цитостатиков на аутомиеловзвеси: у больных основной группы отмечена положительная динамика показателей в системе продукты ПОЛ (перекисное окисление липидов) - антиоксиданты.

Состояние некоторых звеньев антиокислительной системы и содержание МДА форменных элементов крови больных основной группы

Показатели Доноры (п=20) До лечения После лечения

Витамин А (ед./мг б.) плазма 0,2±0,04 0,05±0,01' 0,15±0,022

эритроциты 0,97±0,06 0,5±0,07' 0,75±0,0б'-2

Витамин Е (ед./мг б.) плазма 0,58±0,08 0,09±0,02' 0,39±0,041Д

эритроциты 3,1±0,1 1,9±0,3* 2,5*0,1''2

Коэф Е/ А плазма 2,9±0,4 1,8±0Д5' 2,6±0,32

эритроциты 3,2±0,3 3,8±0,2' 3,3 ±0,22

Каталаза (нмоль /мг белка) плазма 59,0±2,2 73,4±5,4' 68,2±4,7'

эритроциты 2173±15,1 248б±31,1' 2286±19,31Д

сод (ед.акт. /мг белка) эритроциты 171,5±13,2 79,3±7,5' 135,9±10,2'-2

Коэф. СОД/ каталаза эритроциты 0,79±0,05 0,32±0,02' 0,59±0,04,'г

СПА (ед. акт.) плазма 1,8±0,2 3,5±0,3' 2,4±0,Зи

МДА (нМ/мл) эритроциты 7,2±0,3 10,6±0,8' 7,4±0,52

Примечание: - достоверно по отношению к значениям доноров (Р<0,05);

2 - достоверно по отношению к фоновым значениям (Р<0,05).

Применение больным предложенного нами варианта лечения с использованием аутомиелохимиотерапии привело к положительной динамике изучаемых показателей (табл.8). На 21-е сутки после завершения специального лечения в плазме крови больных обнаружено повышение уровня витаминов А и Е в 3 и 4,3 раза соответственно. При этом уровень витамина А не имел достоверных различий с показателями у здоровых доноров, а содержание витамина Е

было снижено относительно контрольных показателей на 32,8%. В эритроцитах периферической крови больных в этот срок найдено увеличение относительно фоновых показателей содержания витаминов А и Е в среднем в 1,4 раза и нормализации коэффициента их соотношения и в плазме крови и в эритроцитах.

Активность СОД в эритроцитах этих больных увеличилась по сравнению с фоном в 1,7 раза и была на 20,8% ниже контрольных значений. Коэффициент СОД/каталаза увеличился на 84,4% и оказался лишь на 25,3% ниже нормативных показателей. Такое состояние звеньев антиоксидантной защиты привело к нормализации содержания МДА в мембранах эритроцитов больных (табл.8).

Необходимо отметить преимущество АМХТ и по общему числу проведенных курсов, несмотря на относительную сложность манипуляции из 100 планируемых курсов лечения проведено 98, что было связанно с отказом от четвертого курса АМХТ двух больных ввиду их хорошего самочувствия. В контрольной группе полноценное лечение второй линии удалось провести в 97,3% случаев (146 курсов вместо 150 запланированных), в связи с отсутствием лечебного эффекта на фоне выраженной общей токсичности у 2 пациенток.

Несомненный интерес представляло изучение в процессе проведения различных вариантов лекарственной терапии динамики изменения В-симптомов опухолевой интоксикации, к которым относятся ночной профузный пот, температура тела выше 38°С не менее трех дней подряд, снижение массы тела на 10% за последние пол года, а также общесоматического статуса больных и показателя по шкале Карновского, т.е. параметров, отражающих общую реакцию организма на системное лимфопролиферативное заболевание. Установлено, что уже после одного двух курсов лечения В-симптомы у больных основной группы выявлялись только в 24% наблюдений, тогда как в контрольной группе 64%. После окончания лечения в основной группе В-симптомы не проявлялись ни у одной больной, тогда как в контрольной группе сохранялись у 36% больных (р<0,05). Наряду с исчезновением В-симптомов лимфомы Ходжкина, у всех больных в процессе лечения наблюдалось улучшение общесоматического статуса и степени активности по шкале Карновского. У больных основ-

ной группы по завершению всего объема лечения исследуемые критерии практически не отличались от показателей у здоровых лиц: 0,21 балл и 94% при норме - 0 баллов и 100%. При этом отмечено восстановление всех исследуемых показателей периферической крови до нормативных величин у 96% (24 женщины). Практически все пациентки основной группы восстановили активность, которая была им присуща до появления болезни, женщины были способны выполнять привычную работу практически без ограничений. Некоторая положительная динамика общесоматического статуса и степени активности по шкале Карновского была достигнута и у больных контрольной группы, однако улучшение было незначительным.

Динамика изменения В-симптомов, общесоматического статуса и показателя Карновского у больных лимфомой Ходжкнна в процессе проведения

различных вариантов лекарственной терапии (абс,%)

Группы больных Этап лечения В-симптомы (имеют место) Общесоматический статус, средний балл Показатель Карновского (%)

Основная До лечения 25 (100%) 1,9 69,0±5,1

После 2-го курса 6 (24%) 0,8 81,5±5,3

После 4-го курса 0 0,21 94,0±5,8

Контрольная До лечения 25 (100%) 1,95 68,3±4,2

После 2-го курса 16 (64%) 1,4 72,8±6,4

После 6-го курса 9 (36%) 1,5 70,6±7,1

Так общесоматический статус и показатель Карновского после окончания традиционной полихимиотерапии составили соответственно 1,5 балла и 70,6%, т.е. применение традиционной химиотерапии второй линии не способствовало восстановлению прежней активности и нормальной деятельности больных (табл. 9). Нормализация показателей периферической крови отмечена лишь в 32% наблюдений.

Анализ результатов морфологического исследования пунктатов костного мозга больных лимфомой Ходжкина основной группы после окончания ауто-миелохимиотерапии показал сохранение пролиферативной активности клеток

костного мозга и их способности к нормальной дифференцировке, а также состоятельности эритропоэза. Прежде всего, обращало внимание прогрессивное снижение уровня атипичных клеток в 13 раз относительно срока после 2-х курсов и в 30 раз относительно исходных показателей на фоне увеличивающего количества промиелоцитов - в 1,6 раза и 2,3 раза соответственно после 2-х и 4-х курсов АМХТ. В целом изучение миелограмм первично резистентных больных лимфомой Ходжкина на этапах выполнения аутомиелохимиотерапии в качестве второй линии показало, восстановление и сохранение кроветворной функции костного мозга, несмотря на цитотоксическую агрессию. Таким образом можно отметить, что способ введения цитостатиков на аутологичной костномозговой взвеси оказывает миелостимулирующее действие, эффективно нормализуя состояние периферической крови и костного мозга больных, влияя, таким образом, на важнейшие патогенетические звенья течения лимфопро-лиферативного процесса.

Известно, что развитие злокачественного процесса сопровождается прогрессивно увеличивающимся модифицирующим ее влиянием на различные стороны жизнедеятельности организма, в том числе и на все виды обменных процессов. Поэтому очевидно, что одна из актуальных задач при разработке новых схем лечения состоит в оценке статуса основных гормонов-регуляторов метаболизма, которыми являются гормоны щитовидной железы и коры надпочечников.

Полученные результаты показали, что рефрактерное течение лимфомы Ходжкина оказывало существенное влияние на состояние гормонального го-меостаза больных. Развитие злокачественного процесса сопровождалось недостаточностью гормона тироксина, проявляющейся как в отношении содержания в крови общего Т4, так и, особенно, биологически активной свободной формы Т4 гормона, а также существенным повышением уровня свободной формы Т3 и умеренной гиперпродукцией кортизола. Последующие лечебные воздействия являлись дополнительными факторами, способными, в свою оче-

редь, влиять на состояние различных звеньев нейроэндокринной системы, изменяя и/или нормализуя их функциональную активность.

Стандартная терапия второй линии и лечение с применением АМХТ оказывали неоднозначное влияние на изучаемые показатели гормонального го-меостаза. У больных контрольной группы, получивших стандартную полихимиотерапию, содержание кортизола и общего Т4 в крови в равном числе случаев либо было снижено, либо превышало норму. При этом у всех пациенток обнаружена низкая концентрация свободного Т4 при нормальных уровня общего и свободного Т3.

Включение в лечебную схему АМХТ сопровождалось у всех больных по-луторократным по сравнению с нормой повышением содержания циркулирующего общего тироксина при сохранении сниженного уровня его свободной формы, повышением содержания общего и свободного Т3, а также нормализацией в подавляющем числе наблюдений концентрации кортизола.

Учитывая, что у пациенток основной группы применение АМХТ привело к развитию клинического эффекта, совокупность изменений в тиреоидном и глюкокортикоидном статусе, выражающуюся в повышении концентрации в крови общего и свободного Т3 и снижении до нормы уровня кортизола, можно рассматривать как фактор, который не случайно сочетается с регрессией опухолевых очагов, а, скорее всего, создает в организме условия, способствующие процессу регрессии.

Известно, что из двух тиреоидных гормонов на клеточном уровне биологически активным, вызывающим все характерные биохимические и физиологические эффекты, является Тз, тогда как Т4 многие исследователи рассматривают исключительно как прогормон, при метаболизме которого образуется основная действующая тиреоидная структура - Т3. С этой точки зрения оценка различий в состоянии трийодтиронинового гомеостаза у больных с первично-резистентными опухолями при неэффективном стандартном лечении и у больных при развитии клинического эффекта под влиянием АМХТ свидетельствует о том, что выявленное у последних повышение содержания в крови и обще-

го, и свободного Т3, и общего Т4 на фоне регрессии опухолевых очагов, в отличие от их нормального или сниженного уровня при неэффективном лечении, можно рассматривать как один из факторов, возможно, способствующий достижению эффективности лекарственной терапии у данной категории больных.

Учитывая полифункциональную роль в организме кортизола, к числу таких же значимых изменений в гормональном статусе больных под влиянием АМХТ можно отнести и нормализацию у них уровня гормона, тогда как его концентрация у всех неэффективно пролеченных пациенток значительно превышала норму или была снижена.

В современной медицине качество жизни больных, особенно при проведении лечебных манипуляций, является одним из ключевых понятий, позволяющих дать глубокий многоплановый анализ физиологических, психологических, эмоциональных и социальных проблем больного человека. Понятие качество жизни представляет собой интегральную характеристику физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанную на его субъективном восприятии. Поэтому изучение качества жизни признано вторым по значимости после показателей выживаемости критерием эффективности лечения практически для всех разделов внутренней медицины.

Мы исследовали качество жизни 40 больных контрольной и основной групп, в сравнении с соответствующими показателями у 30 практически здоровых лиц, с помощью опросника РАСТ-О. В баллах оценивали как общий показатель качества жизни, так и его основные составляющие.

Изучение исходного уровня общего показателя качества жизни показало значительные различия между первично-резистентными больными лимфо-мой Ходжкина и группой практически здоровых лиц. Вместе с тем, различия по уровню показателя общего качества жизни в контрольной и основной группах больных до начала специальной терапии второй линии были статистически не достоверны. Помимо этого до начала лечения у больных обеих групп были достоверно снижены, относительно здоровых лиц, все показатели уровня качества жизни по основным шкалам. Особенно низкими оказались

показатели психо-эмоциональиого состояния и физического функционирования, которые были снижены в среднем на 46% и 40,7% соответственно. Практически у всех пациенток снижение этих показателей было связано как с естественным страхом перед диагнозом, плохим самочувствием и неудачей инициального лечения, так и со страхом, что и последующее лечение не избавит их от этого недуга.

Важная роль уровня качества жизни, как критерия эффективности динамики химио- и лучевого лечения доказана в многочисленных исследованиях, а также показана его тесная связь с общей и безрецидивной выживаемостью больных.

Мы провели исследования после окончания терапии второй линии: в контрольной группе больных после 6 курсов по схеме АВБГС, в основной группе - после 4 курсов АМХТ. Затем еще раз тестировали больных обеих групп через 6 месяцев после завершения лечения.

После завершения курсов химиотерапии второй линии показатель общего качества жизни в контрольной группе больных снизился на 22%, а по завершению всего лечения изменялся незначительно относительно предыдущего срока исследования и оказался в пределах исходных значений. Очевидно, причиной низких значений показателя у больных контрольной группы явились проявления системной токсичности препаратов, применяемых при стандартной терапии второй линии. В дальнейшем, а именно к 6 месяцам после окончания терапии, величину показателя общего качества жизни, скорее всего, определял не только характер перенесенного лечения, но и его результаты. У части больных контрольной группы к указанному сроку исследования уже имели место рецидивы лимфопролиферативного процесса.

Другая динамика отмечена в основной группе. После завершения курсов химиотерапии второй линии показатель общего качества жизни, напротив, увеличился и имел выраженную тенденцию к нормализации. К следующему сроку наблюдения, т.е. через 6 месяцев после окончания курсов АМХТ, показатель общего качества жизни больных основной группы достоверно возрос на

36,1%, превысил исходные показатели на 55,6% и не имел достоверных различий с уровнем общего качества жизни у здоровых лиц. Такая динамика показателя общего качества жизни в основной группе через полгода после окончания запланированных курсов лечения связана, на наш взгляд, с положительными результатами лечения, включающего оригинальную методику ау-томиелохимиотерапии с использованием схемы первой линии и позволяющего всем пациенткам жить без признаков возврата заболевания. Несмотря на первые волнения, связанные с незнакомой для больных техникой проведения метода аутомиелохимиотерапии, облегчение, которое принесло уже первое введение химиопрепаратов на аутомиеловзвеси, было расценено ими как важный шаг на пути к выздоровлению. Пациентки переставали считать себя больными людьми, оказывались способными ухаживать за собой, выполнять легкую и более тяжелую физическую нагрузку, меньше испытывать слабость, разбитость, недостаток энергии, в связи с чем, меньше проводили времени в постели.

В отличие от больных контрольной группы, через 6 месяцев после завершения лечения в основной группе удалось достигнуть показателей физического функционирования, психо-эмоционального состояния и благополучия в повседневной жизни почти характерных для здоровых лиц.

На основании полученных результатов, можно констатировать, что применение аутомиелохимиотерапии в лечении первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина сопровождается улучшением, как общего качества жизни пациенток, так и отдельных его составляющих.

Наиболее важными показателями эффективности проведенной терапии остаются ближайшие и отдаленные результаты. Для оценки ближайших результатов лечения была изучена двухлетняя скорректированная общая и безрецидивная выживаемость больных лимфомой Ходжкина в исследуемых группах. Было установлено, что общая двухлетняя выживаемость больных лимфомой Ходжкина после АМХТ составила 100% при 96% двухлетней безрецидивной выживаемости. Эти показатели достоверно отличали основную груп-

пу от контрольной, в которой 2-х летний рубеж пережили только 52% пациенток (13 больных). Двухлетняя безрецидивная выживаемость больных, которым проводилась традиционная терапия, составила лишь 24% (рис.2-3).

I Основная группа -100%

□ Контрольная группа - 52%

Статистически достоверные отличия между контрольной и основной группами (р<0,05) Рис. 2. Динамика 2-летней общей выживаемости у больных лимфомой Ходжкина.

■ Основная группа - 96%

О Контрольная группа - 24%

Статистически достоверные отличия между контрольной и основной группами (р<0,05)

Рис. 3. Динамика 2-летней безрецидивной выживаемости у больных лимфомой Ходжкина. Таким образом, анализ ближайших результатов лечения первично-

резистентных больных лимфомой Ходжкина выявил преимущества проведения терапии второй линии с помощью аутомиелохимиотерапии препаратами,

которые использовались в первой линии, по сравнению с традиционно применяемой схемой второй линии ABDIC. Применение аутологичной костномозговой взвеси для введения цитостатиков, очевидно, позволяет преодолевать резистентность организма больных лимфогранулематозом к их воздействию и, тем самым, достоверно повысить показатели общей и безрецидивной выживаемости.

1. Аутомиелохимиотерапия у первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина II В - III В стадии позволяет достигнуть лучших непосредственных результатов лечения по сравнению со стандартной химиотерапией по показателям полной частичной и ремиссии - в 96% против 40%; отсутствия прогрес-сирования заболевания после аутомиелохимиотерапии против 16% при стандартной химиотерапии (р<0,001).

2. Применение способа аутомиелохимиотерапии первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина приводит к достоверному увеличению общей двухлетней выживаемости до 100% против 52% при стандартной химиотерапии и безрецидивной выживаемости до 96% против 24% по сравнению со стандартной химиотерапией (р<0,01).

3. Аутомиелохимиотерапия значительно улучшает структурно-функциональное состояние форменных элементов крови первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина, что подтверждает эффективность данной терапии. После 2-х курсов аутомиелохимиотерапии отмечено уменьшение количества атипичных клеток (исх. 6,0 ± 1,4; после аутомиелохимиотерапии 0,2 ± 04), снижение уровня плазматических (исх. 2,76 ± 0,08; после аутомиелохимиотерапии 1,0 ± 0,1) и ретикулярных клеток (исх. 3,88 ± 0,3; после аутомиелохимиотерапии 1,7 ± 0,1) в 2.8 и в 2.3 раза соответственно. В пункта-те костного мозга больных после 2-х курсов аутомиелохимиотерапии найдено увеличение уровня эритробластов (исх. 0,4 ± 0,04; после аутомиелохимиотерапии 1,4 ± 0,1) (р<0,05).

4. Применение аутомиелохимиотерапии первично-резистентным больным лимфомой Ходжкина достоверно снижает количество и степень выраженности побочного действия цитостатиков. Лейкопения I и II степени тяжести имела место у 8,2% больных после аутомиелохимиотерапии против 25,3% больных после стандартной химиотерапии (р<0,05).

5. Гормональный статус у больных с регрессией опухолевых очагов под влиянием аутомиелохимиотерапией в отличие от больных со стандартной химиотерапией характеризовался повышением в крови у всех обследованных больных концентрации общего Т3 (исх. 2,27 ± 0,18; после АМХТ 3,62 ± 0,18) и свободного Т3 (исх. 5,0 ± 0,21; после АМХТ 6,19 ± 0,41) и общего Т4 (исх. 103,0 ± 4,97; после АМХТ 185,83 ± 11,68) при сохранении низкого содержания свободного Т4 (исх. 9,9 ± 1,05; после АМХТ 11,87 ± 0,48), а также нормализацией уровня кортизола (369,0 ± 18,01, здоровые доноры 342,31 ± 17,36).

6. Лечение первично-резистентных больных лимфомой Ходжкина с помощью оригинальной методики аутомиелохимиотерапии сопровождается улучшением, как общего качества жизни, так и отдельных его составляющих, в отличие от стандартного метода лечения.

1. Больным с рефрактерным течением лимфомы Ходжкина целесообразно проводить полихимиотерапию, основанную на инкубации цитостатиков с фракциями аутомиеловзвеси, что позволяет добиться выраженного воздействия на лимфопролиферативный злокачественный процесс при низких показателях системной токсичности, увеличить продолжительность жизни пациенток без ухудшения ее качества.

2. При применении аутомиелохимиотерапии первично-резистентным больным лимфомой Ходжкина в качестве терапии второй линии целесообразно использовать схему АВ\Ш, так как соединение аутомиеловзвеси с цитоста-тиками приводит к преодолению резистентности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Павлюкова О.В. Аутомиелохимиотерапия лечение первично-резистентных больных лимфогранулематозом / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Фран-циянц, О.В. Павлюкова, Н.Д. Черярина // Сибирское медицинское обозрение, июль-август 2009г. - №4. С.55-57.

2. Павлюкова О.В. Предварительные результаты аутомиелохимиотера-пии при лимфоме Ходжкина (ЛГМ) с неблагоприятным прогнозом / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, О.В. Павлюкова, A.B. Нескубин // Сб. тезисов V съезд онкологов и радиологов СНГ г. Ташкент 2008г. - С. 421.

3. Павлюкова О.В. Способ лечения резистентных форм лимфогранулематоза / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, О.В. Павлюкова, A.B. Нескубин // Патент РФ №2359683 бюлютень №18 от 27.06.09г.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,2 уч.-изд.-л. Заказ № 1606. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎